[发明专利]双依达拉奉及其药用盐的制备与用途

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种制备双依达拉奉的新方法：在空气或氧气氛围下，苯肼与乙酰乙酸酯反应先生成依达拉奉，再氧化二聚化生成双依达拉奉，该法收率高，产品更易纯化；为增加双依达拉奉的溶解度，本发明还提供其可溶性药用盐及其制备；该盐可发挥其自由基清除剂作用，临床可用于预防和治疗脑梗死。

背景技术

依达拉奉(Edaravone, 1)，化学名为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，是由日本东京三菱制药公司(Mitsubishi–Tokyo Pharmaceuticals Inc.)研制并开发的一种新型特效自由基清除剂。2001年4月日本厚生省批准该药用于治疗急性脑梗死。目前依达拉奉主要用于脑缺血的治疗。药效学研究表明，依达拉奉对动物模型和中风患者阻止局部缺血后的脑水肿和再灌注损伤有显著的效果。同时，它对大鼠心脏和人急性心肌梗塞局部缺血后的脑水肿和再灌注损伤伴随的心肌损伤有预防作用。依达拉奉主要通过促进前列腺素的生成而发挥抗氧化作用，依达拉奉能够抗缺血脑内的脂质过氧化、清除自由基、抑制自由基引起的脂质过氧化和细胞坏死，对脑缺血造成的脑损伤有确切的疗效。是治疗脑梗死的一线用药。

依达拉奉在合成和储存过程中，很容易产生双依达拉奉(Bisedaravone, 2)。研究发现，双依达拉奉也为良好的自由基清除剂，在治疗脑梗死方面有潜在临床价值。El Rady报道(Journal of the Chinese Chemical Society, 2004, 51(4), 859–62) 在2-氨基苯酚羟基苯胺、2-氨基苯硫酚或1,2-苯二胺作用下，3-亚硝基依达拉奉自身二聚化可合成双依达拉奉；Das等报道(Journal of the Indian Chemical Society, 1978,55(8), 829–831)以4-溴依达拉奉、乙酰乙酸乙酯和苯肼一起反应也可合成双依达拉奉。但是，这些方法均需多步反应方可制备双依达拉奉，合成路线长，收率和纯度偏低。

发明内容

本发明的目的，是提供一种双依达拉奉的制备方法；

本发明的另一目的，是提供一种双依达拉奉药用盐的制备方法。

采用的技术方案是：

一种双依达拉奉的制备方法：在空气或氧气氛围下，于特定溶剂中，苯肼与乙酰乙酸酯(MeCOCH₂COOR)反应先生成依达拉奉，再氧化二聚化直接生成双依达拉奉。所得的反应液中主要为双依达拉奉和少量的依达拉奉，但依达拉奉在回流状态时易溶于该特定溶剂，而双依达拉奉在此状态下溶解度较低，趁热抽滤，滤饼主要为双依达拉奉，经精制即可获得双依达拉奉，其纯度可达到98%以上。

由于该反应必须在空气或氧气氛围中进行，加入氧化剂能促进反应发生，氧化剂包括1,2-苯二醌、1,4-苯二醌和过氧化氢。

该反应中乙酰乙酸酯(MeCOCH₂COOR)中R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、或苄基；

特定溶剂为水、醇性溶剂或醚性溶剂，醇性溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，醚性溶剂包括1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃，或上述溶剂的任意组合。

    为提高双依达拉奉的水溶性，本发明还提供了该化合物的可接受的药用盐及其制备方法。其特征在于：

M₁包括钠盐、钾盐、或锂盐，M₂可以为M₁或氢；M₁或M₂优选钠盐或钾盐。

其中双依达拉奉的单钠、单钾、或单锂盐均具有较好的水溶性和适宜的稳定性。而其二钠、二钾、或二锂盐均易吸潮，空气中放置易潮解，需选用适宜方式干燥及保存。

所述的双依达拉奉可接受药用盐的制备方法具体如下：

单盐制备时，以无机碱或有机碱与双依达拉奉于溶剂中成盐来制备相应的双依达拉奉的单盐。其投料摩尔比为双依达拉奉：碱=1.0:0.5~1.0，优选摩尔比为0.9~1.0；溶剂可为水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、丙酮、丁酮、乙腈或丙腈，或上述溶剂的任意组合，优选溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃或乙腈的一种或几种。