[发明专利]肾素抑制剂的替代合成方法及其中间体

权利要求书

1.制备式(A)化合物或其可药用盐的方法：

其中R₁是卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基或C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；R₂是卤素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；R₃和R₄彼此独立地是支链C_3-6烷基；R₅是环烷基、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷酰基氧基-C_1-6烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基、C_1-6二烷基氨基-C_1-6烷基、C_1-6烷酰基氨基-C_1-6烷基、HO(O)C-C_1-6烷基、C_1-6烷基-O-(O)C-C_1-6烷基、H₂N-C(O)-C_1-6烷基、C_1-6烷基-HN-C(O)-C_1-6烷基或(C_1-6烷基)₂N-C(O)-C_1-6烷基；

该方法包括用式(VI)化合物通过方案4所述的方法转化成式(XI)化合物并将式(XI)化合物转化成式(A)化合物。

2.权利要求1所述的制备式(A)化合物的方法，其中将式(VI)化合物通过包含以下步骤中的至少一种的方法转化成式(XI)化合物：

·将式(VI)的N-Boc-保护的醇选择性氧化成相应的式(XIV)的醛；

·对式(XIV)的Boc-保护的醛进行亲核加成以得到式(XV)的炔氨基醇；

·氢化式(XV)的炔氨基醇以得到式(XVI)的饱和γ-羟基酯；

·内酯化式(XVI)的饱和γ-羟基酯以得到式(XVII)的γ-内酯；

·将式(XVII)的γ-内酯上的氮脱保护以得到式(XVIII)的氨基内酯；

·将式(XVIII)的氨基内酯转化成相应的式(XIX)的哌啶酮；

·双重保护式(XIX)的哌啶酮的羟基和胺部分以得到式(XX)的双重保护的哌啶酮；

·在式(XX)的双重保护的哌啶酮的哌啶酮环上引入带有叔羟基部分的支链烷基以形成式(XXI)的羟基烷基取代的哌啶酮衍生物；

·将式(XXI)的羟基烷基取代的哌啶酮衍生物转化成式(XXII)的带有环外双键的哌啶酮衍生物；

·将式(XXII)的哌啶酮衍生物的环外双键进行双键异构化以得到式(XXIII)的烯烃；

·氢化式(XXIII)的烯烃以得到式(XXIV)的烷基取代的哌啶酮衍生物；和

·将式(XXIV)的哌啶酮衍生物开环以得到γ-羟基酸中间体，将该中间体进行内酯化以得到式(XI)化合物。

3.前述权利要求中的任何一项所述的方法，其中式(A)化合物是下式化合物或其可药用盐：

其中R₁是3-甲氧基丙氧基；R₂是甲氧基；R₃和R₄是异丙基。

4.权利要求3所述的方法，其中式(B)化合物是(2S，4S，5S，7S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-8-甲基-壬酸(2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-酰胺半富马酸盐。