[发明专利]对苯醌衍生物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及可作为1-型纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)的抑制剂——对苯醌衍生物及其药物组合物和医药用途。

技术背景

尿激酶系统(the urokinase plasminogen activator system，uPA system)由uPA、uPAR以及两个特异性抑制因子PAI-1(plasminogen activator inhibitor-1)和PAI-2组成，它参与调控着许多重要的生理过程如纤维蛋白溶解(fibrinolysis)，细胞的粘附、侵染和转移等(1)。在该系统中，uPA属于丝氨酸蛋白酶(Serine protease)家族，与细胞膜上的uPAR结合后，uPA能特异地催化无活性的纤维蛋白酶原(plasminogen)转变成活性的纤维蛋白酶(plasmin)，后者能降解胞外基质中包括纤维蛋白在内的多种蛋白从而调控着许多重要的生理病理过程。PAI-1是丝氨酸蛋白酶抑制剂(Serpin)家族的重要成员，是uPA在体内的天然抑制剂，分子量约42KDa，由379个氨基酸组成，其三维结构由3个β-sheet、9个α-helix以及一个活性中心环(reactive centre loop，RCL)组成。其中，RCL是PAI-1发挥抑制活性的重要部位，它能插入到其靶酶纤溶酶原激活物(PA)的催化中心并与其共价结合，导致靶酶催化中心构象变形而失活。作为uPA系统的重要组成，PAI-1不仅与血栓性疾病相关，而且与肿瘤的发生发展亦紧密联系(2，3)。

PAI-1与血栓性疾病的关系纤溶系统的调节失衡是血栓形成和动脉粥样硬化发生、发展的主要原因。血液的正常流动有赖于血浆凝血和纤溶系统的动态平衡，PA与其生理抑制因子PAI-1则是维持该平衡的主要调控因子，二者相互作用调节维持了正常的血浆纤溶活性(4)。在生理条件下，机体通过PA调控的纤维蛋白酶活性清除体内形成的纤维蛋白，防止其在血管壁及其他组织沉积；同时又通过PAI-1等调控的抗纤溶系统控制血液中的纤维蛋白酶活性在一定范围内，避免纤溶过度而出现出血倾向。换言之，一旦血液循环中PAI-1水平升高或PA活性受抑制，则会造成局部纤溶活性受抑制，血液呈现高凝状态，容易诱发血栓形成(5)。血栓的形成使PAI-1活性进一步增加，加速了纤维蛋白的形成，使其在体内尤其是在血管壁上沉积，刺激血管平滑肌细胞(SMC)增生和迁移，诱导低密度脂蛋白与SMC结合，大量沉积于细胞外基质，使血管基底膜增厚，血管壁僵硬，加速了动脉粥样硬化的进程(6)。目前PAI-1被认为是检测心肌梗死(7)和动脉粥样硬化(8)等血栓性疾病的标记物之一(9)。PAI-1抑制剂可被应用于预防和治疗许多血栓性疾病的发生，如动脉粥样硬化、心肌梗死及脑血栓等(3)。

PAI-1与肿瘤的关系研究发现，在多种肿瘤组织如肝癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌等局部组织中均检测到PAI-1、uPA以及uPAR的水平异常升高(10，11)。目前PAI-1已经被美国临床肿瘤学会(ASCO)确定为乳腺癌检测的首选标志物(12)。此外，PAI-1基因敲除的小鼠具有与正常小鼠一样的生殖能力，在组织学检查上也没发现明显异常(13)，却能阻止癌细胞的侵染以及血管形成(14)。关于PAI-1在肿瘤的发生和转移过程中的作用机制有多种假说，其中比较有说服力的是“玻连蛋白(Vitronectin，VN)介导”的假说：细胞外基质ECM包括基底膜和间隙间质具有维持细胞组织形态的作用，是细胞间相互作用的重要场所，肿瘤细胞必须首先要通过ECM的降解，才能发生肿瘤细胞的浸润和迁移，并转移到他处(15)。有证据表明，高水平的PAI-1会降低肿瘤细胞对胞外基质的粘附能力(16)。在血浆中PAI-1与VN具有很高的亲和力，几乎所有激活态的PAI-1都被VN所结合，而除了PAI-1外，VN还能与尿激酶受体以及整合素(integrin)等多种细胞粘附蛋白结合，对细胞的粘附和转移至关重要的作用。由于这些蛋白包括PAI-1与VN的结合位点几乎都在VN的同一个区域，因此PAI-1很可能竞争地抑制了尿激酶受体和整合素介导下的细胞与VN的粘附作用从而诱发肿瘤细胞发生侵染和转移，如PAI-1能抑制MCF7细胞对VN的粘附(17)。由于转移和复发是肿瘤治疗失败的最主要原因，因此目前PAI-1被认为是抗恶性肿瘤的一个重要靶标(2)。

因此，PAI-1抑制剂对于恶性肿瘤和血栓性疾病的治疗具有十分重要的意义。