[发明专利]脯氨酸衍生物的盐，其溶剂合物，及其生产方法

说明书

本申请是PCT国际申请日为2006年2月17日，PCT国际申请号为PCT/JP2006/302827、中国国家申请号为200680004865.9、发明名称为《脯氨酸衍生物的盐，其溶剂合物，及其生产方法》的申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及用作二肽基肽酶-IV(下文中称作DPP-IV)抑制剂的新的3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷的盐，及其溶剂合物。

背景技术

DPP-IV抑制剂抑制血浆中胰高血糖素样肽-1(在下文中称为GLP-1)的失活，并且加强它们的肠降血糖素作用。因此，它们作为用于糖尿病等的治疗药物是有用的，并且在研究与开发之下作为用于治疗糖尿病、特别是2型糖尿病的潜在有效的药物(见，专利参考文献1至6，非专利参考文献1)。

已经报道了一系列化合物作为有用的噻唑烷衍生物。(见，专利参考文献7)。在该参考文献中描述的实施例化合物中，3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷是值得注意的(在下文中称为化合物I)。虽然以3盐酸盐的形式描述了化合物I，但是该盐具有来自稳定性和吸湿性方面的药物学上不理想的性质，并且已经发现具有再现性的相同形式的生产是困难的。特别地，为了满足药物产品开发中的管理要求，某些品质的化合物需要具有再现性地生产。因此，在化合物I的3盐酸盐中观察的这些性质被认为不利于药物产品的开发。

而且，虽然该参考文献(专利参考文献7)公开了“化合物I”的特定盐及其它噻唑烷衍生物作为实施例化合物，但是没有发现关于任何实施例化合物的多晶型晶体的讨论。

物质结晶成两个或更多种类的晶体结构的能力被称为同质多晶，并且单独的晶形被称作多晶型晶体。单一化合物的多种多晶型晶体有时显示完全不同的保存稳定性、溶解度等性质。这样的性质差异可以导致作用效果中的差异。鉴于这样的差异，单独多晶型晶体和多晶型晶体的混合物的研究对于药物产品的开发是特别有用的。

取决于命名法，存在多晶型晶体的多种符号，诸如A形、B形、I形、II形、α形、β形等。在这些符号中，可以使用“型(Type)”(A型等)代替“形(Form)”。在任何情况下，使用两种符号意思相同。

然而，并不总是易于发现某一化合物的多种多晶型晶体。一旦知道特定的多晶型晶体存在并且认为其特征是优选的，则工作者需要发现一种方法以便大量地恒定提供作为单晶的多晶型晶体。建立提供某一多晶型晶体的单晶或基本上是单晶的方法不是容易的，并且需要深入细致的研究。

专利参考文献1：WO97/040832

专利参考文献2：WO98/019998

专利参考文献3：US Patent No.5939560

专利参考文献4：WO01/055105

专利参考文献5：WO02/002560

专利参考文献6：WO02/062764

专利参考文献7：WO02/014271

非专利参考文献1：J.Med.Chem.，47(17)，4135-4141(2004)

发明内容

关于化合物I，本发明的问题是发现在稳定性、溶解度、吸湿性、生物利用度等方面具有优越性质的化合物，以及提供生产它们的方法，所述性质是为了生产药物产品和可重现的晶体结构所需的。

本发明人已经制备了化合物I与一元、二元和三元酸的盐，特征在于单独盐的晶体及其溶剂合物，并且发现具有在稳定性和吸湿性方面优选性质的化合物I的新盐。他们还进行了深入细致的研究并且发现本发明的新盐的稳定的工业生产方法，其导致本发明的完成。

因此，本发明的要点在于下列(1)至(33)的盐、其溶剂合物、及其生产方法。

(1)3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷与有机的或无机的一元、二元或三元酸的盐，或其溶剂合物。

(2)上述(1)的盐，其中所述有机或无机的一元酸是盐酸、氢溴酸、硝酸、甲磺酸(mesyl acid)、甲苯磺酸(tosyl acid)、苯磺酸、盐酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、没食子酸(gallic acid)或樟脑磺酸，或其溶剂合物，如果当所述一元酸是盐酸时，则所述盐应当是2或2.5盐酸盐。

(3)上述(1)的盐，其中所述有机或无机二元酸是延胡索酸、马来酸、硫酸、琥珀酸、L-酒石酸、乙二磺酸或柠檬酸，或其溶剂合物。