[发明专利]1-(2-羟基-3-(苯氨基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及含手性β-氨基醇结构的二茂铁基吡唑衍生物，尤其涉及手性1-(2-羟基-3-(苯氨基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

β-氨基醇结构是很多药物的主要药效基团，是一些药物分子和天然产物分子的合成子。例如专利WO2008104875中描述的β-氨基醇类衍生物能够抑制胆固醇的载体NPC1L1，从而减少胆固醇的吸收，该类化合物具有预防动脉粥样化形成的作用。专利WO2011038152中描述的β-氨基醇类化合物具有抗菌抗腐的作用。专利CN101415412与专利CN101573325中描述的部分β-氨基醇类衍生物是细胞因子的抑制剂并具有抗炎性质以及减轻疼痛病况(其中涉及到细胞因子)中疼痛的性质。专利CN101087780中报道了β-氨基醇类化合物作为抗炎药的用途。专利CN1910135中报道的β-氨基醇类化合物可以作为心血管紧张肽原酶抑制剂。专利CN1910141中报道的β-氨基醇类衍生物可以作为肾素抑制剂，用于治疗高血压、充血性心力衰竭、心脏肥大、心脏的纤维化、梗塞后心肌病、糖尿病并发症等。专利WO2004002939、专利WO2005061433、专利WO200232897及专利CN101039902分别描述了用作β3肾上腺素能受体激动剂的β-氨基醇衍生物。

手性1-(2-羟基-3-(苯氨基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯衍生物是在保留了具有高效活性的β-氨基醇基团的基础上，引入了具有广谱抗菌消炎、抗病毒、抗肿瘤、止痛镇静作用的吡唑环结构，同时将二茂铁基团引入到药物分子中，实现了对药物分子的进一步修饰，有利于改善药物的理化性质，经检索，目前还未见有相关的文献及专利报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型含手性β-氨基醇结构的二茂铁基吡唑衍生物，即手性1-(2-羟基-3-(苯氨基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明所述的手性1-(2-羟基-3-(苯氨基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯衍生物用下述通式(I)表示：

其中：

R代表氢、C1～C4烷基、烷氧基、卤素(一个或多个)、硝基或芳基。

上述的化合物，优选方式是：

R代表氢，2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-异丙基，2-丁基，2-异丁基，2-叔丁基，2-仲丁基，3-甲基，3-乙基，3-丙基，3-异丙基，3-丁基，3-异丁基，3-叔丁基，3-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-异丙基，4-丁基，4-异丁基，4-叔丁基，4-仲丁基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氟，3-氟，4-氟，2-氯，3-氯，4-氯，2-溴，3-溴，4-溴，2，4-二氟，2，4-二氯，2，4-二溴，2-氯-4-溴，2-溴-4-氯，2，4，6-三氟，2，4，6-三氯，2，4，6-三溴，2-氯甲基，2-溴甲基，4-氯甲基，4-溴甲基，2-硝基，3-硝基，4-硝基，2，3-二硝基，2，4-二硝基，2-氯-4-硝基，2-溴-4-硝基，2-硝基-4-氯，2-硝基-4-溴，4-苯基，4-(3-呋喃基)，4-(3-噻吩基)，4-(1-吡咯基)，4-(3-吡咯基)，4-(2-吡啶基)，4-(3-吡啶基)或4-(4-吡啶基)。

进一步优选方式是：

R代表氢、2-甲基、4-甲基、2-乙基、4-乙基、2-甲氧基、2-乙氧基、4-甲氧基、4-乙氧基、2-氯、3-氯、4-氯、2-溴、3-氯、4-溴、2-硝基、4-硝基，4-氯甲基或4-溴甲基。

最优选方式是：

R代表4-甲基、2-甲氧基、4-甲氧基、4-乙氧基、2-氯、3-氯、4-氯或4-溴。

本发明所述通式(I)表示的化合物的制备方法，包括下述步骤：

将(S)或者(R)-对甲苯磺酸缩水甘油酯与3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯以摩尔数比为1∶1～2.0的比例加入到极性溶剂中，以2～5摩尔比加入缚酸剂，在回流条件下，反应0.5～5小时；TLC检测终点。反应后的混合液减压浓缩，除去溶剂。加入乙酸乙酯溶解，过滤，滤液浓缩。浓缩物用硅胶柱层析分离，得到(R)或者(S)-1-(环氧乙基-2-亚甲基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。

中间产物的合成方法如下图所示：