[发明专利]一种缬沙坦消旋体的回收方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种缬沙坦消旋体的回收方法。

背景技术

缬沙坦(化学名为：N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸)可用于各种类型高血压，并对心脑肾有较好的保护作用。心肌梗塞、心力衰竭、蛋白尿、糖尿病等高血压病人可做为常规使用，可与利尿剂(如氢氯噻嗪)联合使用。缬沙坦分子式：C₂₄H₂₉N₅O₃，分子量：435.52，CAS号：137862-53-4，结构式如下：

缬沙坦是带一个手性的药物，目前，缬沙坦的生产厂家较多，但生产工艺都是以手性原料为起始原料通过一系列反应最终得到缬沙坦，在反应过程中，或多或少都会产生一部分手性异构体，所以，必须通过精制才能获得质量合格的缬沙坦。为了降低成本，提高收率，一般都会从精制母液中回收出一部分缬沙坦，但是，经多次回收，母液中的手性异构体会越来越多，最终变为缬沙坦的消旋体。目前，对于缬沙坦消旋体的拆分还没有经济适用的方法。所以，许多缬沙坦的生产厂家将含有大量缬沙坦消旋体的母液当作废料处理。此举不仅浪费资源，同时也不利于环保，与国家所提倡的循环经济相背离。

为此，有必要开发一种缬沙坦消旋体的回收方法，以满足工业生产的需要。

发明内容

本发明提供了一种步骤简便、适于工业化生产的缬沙坦消旋体的回收方法，能够回收得到4′-甲基联苯-2-基四氮唑、缬氨酸和正戊酸，其中4′-甲基联苯-2-基四氮唑为合成沙坦类重要中间体N-(三苯甲基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑的重要原料。

一种缬沙坦消旋体的回收方法，包括步骤：

(1)缬沙坦消旋体在酸的水溶液中经水解反应得到正戊酸以及缬沙坦脱戊酰基产物；

(2)在醇类溶剂中，将缬沙坦脱戊酰基产物在还原剂和催化剂的作用下经还原反应得到缬氨酸和4′-甲基联苯-2-基四氮唑。

为了达到更好的发明效果，优选：

所述的酸在水解反应中既起催化剂的作用，同时又参与反应，选自盐酸、硫酸中的一种，进一步优选盐酸。

从收率和产品质量上考虑，所述的酸的水溶液的质量百分浓度为20％-36％，进一步优选为24％。

所述的缬沙坦消旋体与酸的摩尔比为1∶2-5，进一步优选为1∶2.27。

所述的催化剂选自钯碳、雷尼镍中的一种，优选钯碳。催化剂的用量一般没有严格的限定，从节约资源且保证催化效率的角度考虑，催化剂的用量为缬沙坦脱戊酰基产物质量的5％-15％，优选13％。

所述的还原剂选用甲酸铵、乙酸铵、氢气中的一种，优选甲酸铵。还原剂的用量一般也没有严格的限定，从节约资源且保证还原效果的角度考虑，缬沙坦脱戊酰基产物与还原剂的摩尔比为：1∶3-8，进一步优选为1∶4。

所述的醇类溶剂选自C₁-C₄的饱和醇中的一种，进一步优选为乙醇。

所述的水解反应在回流温度下进行，一般温度为80℃-100℃，优选95℃-100℃，反应时间可通过本领域常用的反应终点判断法进行判断，一般为3小时-6小时。

所述的还原反应在回流温度下进行，一般温度为50℃-85℃，优选75℃-85℃；反应时间可通过本领域常用的反应终点判断法进行判断，一般反应时间为6小时-8小时。

步骤(1)中，所述的水解反应的反应产物进行简单的后处理就可分离出正戊酸以及缬沙坦脱戊酰基产物，所述的水解反应的反应产物的后处理包括：将水解反应的反应产物过滤，滤液蒸干即得正戊酸，滤饼经冰水洗涤至弱酸性，干燥得到缬沙坦脱戊酰基产物。

步骤(2)中，所述的还原反应的反应产物进行简单的后处理就可分离出4′-甲基联苯-2-基四氮唑、缬氨酸和催化剂，所述的还原反应的反应产物的后处理包括：将还原反应的反应产物冷却后过滤，滤液蒸干后通过结晶得到4′-甲基联苯-2-基四氮唑；滤饼用热水洗涤，过滤，所得滤液蒸干水分即得缬氨酸，所得滤饼即为催化剂，可套用。

以酸选用盐酸，催化剂选用钯碳，还原剂选用甲酸铵，醇类溶剂选用乙醇为例，本发明反应的化学反应方程式如下：

本发明具有如下优点：

1)反应选择性高，反应产物易于纯化，产品质量好、收率高。