[发明专利]磺胺多辛制备方法

说明书

技术领域

本发明属于磺胺类抗菌药物制备技术领域，具体涉及一种磺胺多辛制备方法。

背景技术

磺胺多辛（SDM）的化学名为：4-（对氨基磺酰胺基）5，6-二甲氧基嘧啶；英文名称为：Sulfadoxine；拉丁名为：Sulphamethoxinum或Sulfadimoxine；分子式为C₁₂H₁₄O₄N₄S；分子量为310.33。

磺胺多辛也称周效磺胺、磺胺邻二甲氧嘧啶或4-磺胺-5，6二甲氧基嘧啶，为白色或类白色结晶性粉末，味微苦、无臭、遇光渐变色，微溶于水、甲醇和乙醇，不溶于乙醚，可溶于氢氧化钠和稀无机酸中，属于磺胺类抗菌药物。磺胺多辛具有疗效长和毒性低的特点，可以治疗一般的炎症，如上呼吸道感染扁导体炎、菌痢肠炎和皮肤感染等，并且与其他药配伍对治疗肺结核淋巴结核等具有一定的疗效，亦能治疗疟疾。此外还可作为风湿性病的预防用药。我国将磺胺多辛列入《中国高新技术产品出口目录》（2003）中。

磺胺多辛在已公开的中国专利文献中甚少，经检索，仅检取有ZL200410014838.2介绍的周效磺胺的制备方法。

目前公知的也即被业界所采用的磺胺多辛制备方法大致有以下四种：一是：1967年上海医药工业研究院与上海制药二厂协作，以甲氧乙酸甲酯与草酸二乙酯经克氏反应、脱羰、环合、氯化、缩合、甲氧化得到磺胺多辛。二是：丙二酸二乙酯与甲酰胺环合，经溴化、氯化得5-溴-4,6-二氯嘧啶，后进行缩合、甲氧基化和水解、中和。三是：甲氧乙酸甲酯溴化、氰化、环合得2-巯基-4-氨基-5-甲氧基-6-羟基嘧啶，之后脱硫、氯化、甲氧基化得关键中间体4-氨基-5,6-二甲氧基嘧啶，最后与ASC缩合、水解、酸析。四是：4-磺胺-6-甲氧基嘧啶（一长效磺胺药）溴化、甲氧基化、水解、酸析。

上述方法中的第二种方法的工艺较为成熟系其长处，但原料中耗用溴素以及甲氧基化步骤需在10MPa的压力下进行，并且收率较低（约30%-40%），操作不便系其缺点。上述第三种方法的起始原料与第一种方法相同，据文献报道氰化步骤收率仅为32%，氧化步骤收率仅为43.8%，在未做显著改进前，该法在工业生产上应用意义不大。上述第四种方法自4-磺胺-6-甲氧基嘧啶开始，步骤简单，但甲氧化步骤需加压至10MPa。在这些方法中，甲氧化反应都需要加压至10MPa进行反应，且收率偏低，设备要求高等特点。因此，人们并不器重于后三种方法，而普遍使用第一种方法，前述的ZL200410014838.2即属于第一种方法。第一种方法步骤虽然比较多，但是所用原料均较易获得，工艺亦较为成熟，收率也较为稳定，此外对设备要求不高，易于进行生产。

但是，上述第一种方法也存在人们期望解决而迄今为止始终未能解决的技术问题，具体而言：甲氧化步骤反应收率偏低，根据《全国原料药工艺汇编1980版》中记载为83.5%，而在实际操作生产中收率还要低，仅为80%左右。

经本申请人多年来的分析，造成上述收率偏低的主要原因是甲氧化反应中的原料即4-（对氨基苯磺酰胺基）-5-甲氧基-6-氯嘧啶未能完全反应。除此之外还存在成品质量不稳定的问题。

鉴上，有必要对已有技术中的磺胺多辛制备方法加以改进，下面将要介绍的技术方案便是在这种背景下产生的。

发明内容

本发明的任务在于提供一种在甲氧化反应中有助于保障4-（对氨基苯磺酰胺基）-5-甲氧基-6-氯嘧啶反应完全而藉以提高收率并且确保质量稳定的磺胺多辛制备方法。

本发明的任务是这样来完成的，一种磺胺多辛制备方法，包括甲氧化反应和精制，特征在于：

所述的甲氧化反应为：先将甲醇溶液加入带有搅拌器的反应釜中，再投入氢氧化钠，开启搅拌并投入4-（对氨基苯磺酰胺基）-5-甲氧基-6-氯嘧啶进行回流反应，控制回流反应温度和控制回流反应时间，反应结束后，回收甲醇至干，加水继续回收甲醇后将料液压入脱色锅，用酸液调节pH值后向料液中加水和加脱色剂保温脱色；脱色后经压滤机压滤至沉淀锅沉淀，控制沉淀温度，沉淀结束后再次用酸溶液调节pH值，而后离心脱水，用水洗涤，甩干出料，得到磺胺多辛粗品；