[发明专利]一种头孢地嗪钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种适用于工业化生产胃肠外给药制剂的头孢地嗪钠的制备方法。 

背景技术

头孢地嗪钠是由德国赫斯特公司和法国罗塞尔公司共同开发的第三代注射用头孢菌素类抗生素，同时也是世界上第一个具有免疫增强功能的第三代头孢菌素，1990年首次在日本上市，临床上主要用于敏感细菌引起的感染，如上、下泌尿道感染，下呼吸道感染，淋病等。头孢地嗪钠的化学名为：(6R,7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐，分子式为C₂₀H₁₈N₆Na₂O₇S₄，分子量为628.64。 

目前市场上的头孢地嗪钠制剂主要为注射用头孢地嗪钠，剂型为粉针剂，给药途径为静脉注射、静脉滴注和肌肉注射。作为胃肠外给药的制剂，其原料药的安全性显得尤为重要，因此对注射级头孢地嗪钠原料药的质量往往要求较高，特别是在纯度方面。头孢地嗪钠对光和热，尤其是湿热不稳定，储存过程中易发生含量降低，杂质增加，颜色加深等现象，对药物使用的安全性产生不良影响。因此，在生产注射用头孢地嗪钠时如果能获得纯度更高，稳定性更佳的头孢地嗪钠原料药，将大大提高制剂使用的安全性。 

由于头孢地嗪钠在溶液状态下易降解或产生聚合物，临床应用会引发安全性问题，因此目前注射用头孢地嗪钠的制备工艺均采用直接无菌分装，这就要求药物粉末具有良好的流动性，机械分装易于控制，以保证制剂成品的装量差异符合要求。影响粉末流动性的因素包括粉末晶形、含水量、吸潮、机械设备性能等。目前市售的头孢地嗪钠原料药多为极细粉末，流动性差，不利于机械分装和装量控制；并且，其临界相对湿度低，常常在RH40%或以下，易吸潮，这就需要通过额外的除湿设备来严格控制分装车间的湿度水平至该临界相对湿度以下，从而导致了设备和动力成本的增加，尤其是在湿度较高的夏天；另外，分装速度也需要尽量的快，以减少原料药在空气中的暴露时间，保证制剂成品质量，从而增加了操作难度。 

因此，需要获得一种纯度更高，稳定性更佳，并且具有良好的流动性和较高的临界相对湿度，适用于工业化生产胃肠外给药制剂的头孢地嗪钠。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种适用于工业化生产胃肠外给药制剂的头孢地嗪钠的制备方法，具体而言，本发明的头孢地嗪钠的制备方法包括以下步骤： 

（1）将头孢地嗪钠粗品加入水和正丁醇的混合溶液中，在45-50℃加热搅拌至溶解，得到头孢地嗪钠的水-正丁醇溶液； 

（2）脱色处理：在头孢地嗪钠的水-正丁醇溶液中加活性炭进行脱色处理，然后趁热滤去不溶性的杂质，得到脱色液；

（3）将脱色液降温至20-25℃，并在20-25℃恒温结晶，过滤，干燥即得。

所述头孢地嗪钠粗品可以是通过人工合成途径得到的头孢地嗪钠粗品，也可以是市售头孢地嗪钠原料。 

所述干燥可以通过本领域技术人员公知的任何一种干燥方法来完成，包括喷雾干燥、冷冻干燥、真空干燥、热风循环干燥、流化床干燥、气流干燥等。干燥优选在30-60℃进行。 

上述制备方法中，所述步骤（1）中的头孢地嗪钠粗品、水和正丁醇的重量份比为1∶1-1.5∶3-5。 

上述制备方法中，所述步骤（1）中的头孢地嗪钠粗品、水和正丁醇的重量份比为1∶1.5∶3。 

上述制备方法中，所述步骤（1）中的头孢地嗪钠粗品、水和正丁醇的重量份比为1∶1∶3。 

上述制备方法中，所述步骤（1）中的头孢地嗪钠粗品、水和正丁醇的重量份比1∶1∶5。 

上述制备方法中，所述步骤（2）中的活性炭添加量为溶液总体积的0.1-1%。 

上述制备方法中，所述步骤（2）中的活性炭添加量为溶液总体积的0.1-0.5%。 

上述制备方法中，所述步骤（2）中的活性炭添加量为溶液总体积的0.3%。