[发明专利]支链淀粉的预处理方法及其用途

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体而言，涉及一种支链淀粉的预处理方法及其用途以及一种中分子量羟乙基淀粉的制备方法及由该方法得到的中分子量羟乙基淀粉。

背景技术

中分子量羟乙基淀粉是一种新型血容量扩充剂，其分子量分布集中在110000-150000道尔顿，取代度范围0.36-0.45，取代方式9∶1。以上三者的优化组合使其与706、明胶、低分子右旋糖苷等老一代产品相比，中分子羟乙基淀粉以其稳定的扩容效果、更低的副作用、更好的临床安全性得到广大临床麻醉、外科及ICU医生的青睐，显示了良好的应用前景。

中分子量羟乙基淀粉(Hydroxyethyl starch 130/0.4，其中，130指重均分子量在130kDa左右，0.4指取代度在0.4左右)由不同分子量的羟乙基淀粉混合组成，这些分子量不同的羟乙基淀粉共同特征在于都具有下式I所示的官能团，而差别在于不同分子量的羟乙基淀粉的官能团的个数不同。

式I

而做为注射剂用原料，中分子量羟乙基淀粉的细菌内毒素指标是一个非常重要的质量指标，细菌内毒素指标不但要符合质量标准要求，并且出于用药安全的考虑，目前在中分子量羟乙基淀粉的细菌内毒素指标方面，其上限为50EU/g左右，而将其尽量地降低的趋势也越来越明显。

内毒素(Endotoxin，又称热原质pyrogen)和外毒素(Exotoxin)是细菌产生的两大类毒素物质。内毒素是革兰氏阴性菌在生长、分裂时释放或死亡时裂解出来的细胞壁外膜上的特有结构。内毒素是一种毒性极强的致炎和热原物质，是内毒素血症及感染性休克的主要致病介质，会诱发全身炎症反应综合症(sIRs)、多器官功能衰竭综合症(MODS)、脓毒症等导致各年龄组重要死亡的疾病；当机体内毒素浓度团值＞0.005ng/ml时，可诱生内源性热原质如肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素(IL-1)、一氧化氮(NO)和β₂干扰素(TFN-β₂)等细胞因子的释放，从而刺激体温调节中枢导致机体发热，还可引起微血管栓塞、血压骤降、糖及脂肪代谢紊乱、骨髓坏死或导致血管内芽肿甚至血凝，造成致病过程中的“瀑布效应”。医院临床在使用药品注射剂时若含细菌内毒素＞1EU/ml，则病人会产生寒战、发热、呕吐、肤色灰白、休克甚至死亡等热原反应，因此国家药典对注射品中细菌内毒素指标有着严格规定。

在现有的中分子量羟乙基淀粉的制备方法中，细菌内毒素的去除主要是通过在醚化步骤之后，用活性炭吸附和超滤法除去细菌内毒素。

其中，活性炭吸附虽然在吸附细菌内毒素、降低药液中细菌内毒素含量上有较好效果，但吸附最终会达到一定的饱和吸附量(≤75％)，并且如果为了满足吸附更多细菌内毒素的目的而采取多加入活性炭的做法还会造成主药成份的损失，影响收率，所以要使药液中的细菌内毒素降低到较低水平，该方法有其局限性。

而超滤法虽然能够去除大量的细菌内毒素，但是对于中分子量羟乙基淀粉而言，由于该产品的分子量分布(15000-400000)和细菌内毒素分子量分布(几千到几十万)有较大部分重合，所以该方法对于除去药液中的细菌内毒素也显得极不合适。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种支链淀粉的预处理方法及其用途以及一种中分子量羟乙基淀粉的制备方法及由该方法得到的中分子量羟乙基淀粉。

具体而言，本发明包括：

(1)一种支链淀粉的预处理方法，该方法包括：

a)将所述支链淀粉与正离子水进行混合，使得所述支链淀粉中的细菌内毒素溶解在所述正离子水中；以及

b)将步骤a)所形成的混合体系进行固液分离，收集所得固相，从而得到经预处理后的支链淀粉。

(2)根据(1)所述的方法，其中，所述的步骤a)中的所述支链淀粉与所述正离子水的重量比为1∶(2-8)。

(3)根据(1)所述的方法，其中，在所述的步骤a)中，将所述的支链淀粉与所述的正离子水在30-40℃的温度下进行混合。

(4)根据(3)所述的方法，其中，在所述的步骤a)中，所述混合包括将所述支链淀粉与所述正离子水均匀搅拌15-30分钟。

(5)根据(1)-(4)中任一项所述的方法，其中，所述的步骤b)还包括：将所述的固相用正离子水进行冲洗，然后再进行第二次固液分离，收集该第二次固液分离所得固相。

(6)根据(5)所述的方法，其中，进行所述的冲洗时所用的正离子水与被冲洗的固相的重量比为(1-5)∶1。