[发明专利]一类含异头位烷基的苯基C-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于与糖尿病相关的医药技术领域。具体而言，本发明涉及对糖尿病有治疗作用的在异头位含有烷基的苯基C-葡萄糖苷结构的2型钠葡萄糖共转运子(SGLT2)抑制剂及其制备方法，以及含有它们的药物组合物。 

背景技术

全球糖尿病患者目前大约有1.7亿左右，其中约绝大多数为II型(即非胰岛素依赖型)糖尿病患者。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有二甲双胍类、磺酰脲类、胰岛素类、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂类和二肽基肽酶-IV抑制剂类药物，这些药物具有良好的治疗效果，但长期治疗存在安全性问题，如：肝毒性，部分药物尚有体重增加等诸多问题。 

2型钠葡萄糖共转运子(SGLT2)是近年来发现的治疗糖尿病的新靶点。SGLT2主要分布在肾脏近端小管，其作用是吸收尿中的葡萄糖，并将其返回到血液中，因此抑制SGLT2的就能够降低血液中葡萄糖浓度，这个方法从以往不同的途径降低了血糖水平。当SGLT2功能受阻时，尿液中将分泌更多的葡萄糖，这将有助于糖尿病患者保持正确的血糖水平。由于SGLT2抑制剂不介入葡萄糖代谢，它可以作为血糖控制主流方法的补充手段。 

中国专利CN200610093189.9公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂： 

其中，A为O，S，NH，(CH₂)_n，n＝0-3。 

中国专利CN200380110040.1公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂： 

其中，A为共价键，O，S，NH，(CH₂)_n，n＝1-3。 

中国专利CN200480006761.2公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂： 

其中，X为共价键或低级亚烷基。 

WO2005/012326公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂： 

本发明公开了一类异头位含烷基的苯基C-葡萄糖苷类衍生物作为新型的SGLT2抑制剂，这些抑制剂为进一步可以用于治疗糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病的药物打下了基础。 

发明内容

本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有良好活性，具有通式I的化合物及其药学上可以接受的盐和前药酯。 

本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其药学上可以接受的盐和前药酯的方法。 

本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物及其药学上可以接受的盐和前药酯作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗糖尿病方面的应用。 

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。 

本发明具有通式(I)的化合物具有的下述结构式： 

其中， 

R¹选自C₁-C₅的烷基，这些烷基可以被一个或者多个F、Cl、Br、I、OH取代； 

R²和R³独立选自H、OH、C₁-C₅的烷基、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、CF₃、CHF₂、CH₂F、OR⁸、SMe、含3-5个碳原子的环烷基，其中R⁸选自C₁-C₅的烷基，上述烷基或者环烷基均可以被一个或多个F、Cl原子取代； 

R⁴和R⁵独立选自H、C₁-C₅的烷基、OR⁸，其中R⁸选自C₁-C₅的烷基或环烷基，上述烷基或者环烷基均可以被一个或多个F、Cl原子取代； 

R⁶和R⁷独立选自H和C₁-C₅的烷基或环烷基； 

优选以下通式(I)化合物， 

其中， 

R¹选自C₁-C₃的烷基，这些烷基可以被一个或者多个F和OH取代；