[发明专利]具有改进的药物性质的含有调味剂的药物制剂

说明书

本申请是申请号为200480032577.5、申请日为2004年10月30日的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及具有改进的药物性质的含有调味剂的药物制剂，以及其制备方法。

背景技术

芳香物质(Aromastoffen)在药物制剂中的应用在兽医学领域中正变得日益重要。芳香物质应是用来帮助动物，例如狗或猫服用固体形式的药品。市场上可用的芳香物质，如Trigarol Bayopal(Haarmann und Reimer GmbH，Holzminden，D)或Artificial Beef Flavor(Pharma Chemie，Syracuse，Nebraska，USA)对于药片的药物性质有不利的影响。因而，比如，片剂硬度(片剂硬度的测定如Bauer，Kurt H.；Karl-Heinz；Führer，Claus：Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie，6th revised and corrected edition，1999中所述)会降低或者药片的稳定性由于在释放中或片剂硬度的衰退而受到不利影响。这些变化造成药物产品的质量的缺点。

Botzolakis，Harris和Nesbitt在Pharm.Res.(5，No.10，Suppl.S253，1988)和EP-A-0345787或US 04910023中公开了具有令人不愉快的味道的活性成分的制剂和其制备方法。既然这样，令人不愉快的味道，吸湿的活性成分悬浮在水中，并用高分散二氧化硅一起干燥。这产生令人愉快的味道，较少吸湿的片剂。

适于动物应用的固体药物制剂所应满足的要求是各种各样的：

-良好的动物可接受性，在最好的情况下随意摄入，

-良好的存储稳定性，特别是较低的吸收水分的倾向，

-良好的机械性能，特别是片剂硬度，

-良好的崩解和释放特性。

通过加入芳香物质或调味剂实现提高了的可接受性。到此为止，该问题在于这些芳香物质导致相应的固体制剂的药物特性的衰退。

发明内容

现已惊人的发现，可以通过加入比较大量的高分散二氧化硅降低或完全弥补调味剂或芳香物质的不利影响，并且所得的固体药物制剂在所有上述提到的标准上都有良好或非常良好的特性。因此值得注意的是高分散二氧化硅几乎不影响调味或芳香物质的作用，尽管在该现有技术中它是用来遮蔽味道。

因此本发明涉及一种固体药物制剂，其含有药物活性成分、调味剂和按所得的制剂的总重量为基准计，至少1.5重量％的高分散二氧化硅。

本发明的药物制剂通常含有的药物活性成分的量为0.001-90重量％。

适用的药物活性成分通常是所有兽药中的常规药物活性成分。可以提及的实例为：喹诺酮-抗生素和治疗癌症的试剂，特别是MMP抑制剂。

喹诺酮-抗生素特别公开在下列文献中：US4670444(Bayer AG)，US4472405(Riker Labs)，US 4730000(Abbott)、US4861779(Pfizer)，US4382892(Daiichi)，US4704459(Toyama)，需要提及的喹诺酮抗生素的具体实例为：环丙沙星(ciprofloxacin)、恩氟沙星(enrofloxacin)、依巴沙星(ibafloxacin)、沙氟沙星(sarafloxacin)、双氟哌酸(difloxacin)、宾氟沙星(binfloxacin)、达氟沙星(danofloxacin)、马波沙星(marbofloxacin)、benofloxacin、氧氟沙星(ofloxacin)、奥比沙星(orbifloxacin)、托舒沙星(tosufloxacin)、替马氟沙星(temafloxacin)、pipemidic acid(吡哌酸)、诺氟沙星(norfloxacin)、培氟沙星(pefloxacin)、ofloxacin、氟罗沙星(fleroxacin)。此外作为更合适的喹诺酮抗生素可以提及的是公开在WO97/31001中的化合物，特别是，下式的pradofloxacin(8-氰基-1-环丙基-7-((1S，6S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸)。

优选的喹诺酮-抗生素如通式(I)和(Ⅱ)一般性所示：

其中

A为氮或＝C-R⁴，