[发明专利]一种紫杉醇类抗癌药XRP6258的制备方法

说明书

技术领域

本发明属药物合成领域，涉及紫杉醇类抗癌药，具体涉及紫杉醇类抗癌药Cabazitaxel(XRP6258)的制备方法，具体地说，是以10-脱乙酰基巴卡丁III(I)为起始原料合成XRP6258(V)的一种新方法，所述方法具有制备过程效率高、工艺简单、收率高、成本较低、易于操作等优点，适于大规模的生产制备XRP6258。

背景技术

紫杉醇(Paclitaxel)和其半合成类似物多烯紫杉醇(Docetaxel)是迄今为止人类发现的最为有效的抗癌药物之一，继1992年底在美国上市后，已先后在40多个国家被批准上市，并作为一线抗癌药物广泛应用于乳腺癌、肺癌、胃癌、食道癌、卵巢癌等。尽管它们有显著的抗癌疗效，但与其它化疗药物一样，紫杉醇对于多药耐药(MDR)肿瘤几乎无活性，这也是紫杉醇用药导致化疗失败的重要因素。因而，开发对于多药耐药肿瘤仍然保持疗效的紫杉烷类抗癌药物一直是国内外药物科学家的研究热点。

Cabazitaxel(XRP6258)是由法国Sanofi-Aventis公司研发的紫杉烷类化合物，其结构特点是将多西他赛的C-7、C-10位羟基双甲醚化修饰。体外Cabazitaxel(XRP6258)对P388、HL60、KB、Calc18肿瘤具有与多西他赛相当的细胞毒活性，然而，其对紫杉醇耐药的P-糖蛋白过表达的肿瘤细胞株，如P388/DOX、P388/TXT、HL60/TAX、Calc18/TXT等具有显著的活性。2010年6月，Cabazitaxel因其疗效卓越顺利通过III期临床研究获FDA优先审核批准上市，作为首选地治疗晚期、抗激素型前列腺癌的药物，也用于对多西他赛无效甚至病情加重的晚期前列腺癌患者。除前列腺癌以外，Cabazitaxel也可能成为治疗其他恶性肿瘤的新选择目前，Cabazitaxel的半合成方法已有报道，主要有两条合成路线：

(1).以去乙酰巴卡亭(10-DAB)为起始物，以碘甲烷或硫酸甲酯为烷基化试剂，以氢化钠、氢化钾、正丁基锂、LiHMDS、NaHMDS等试剂为碱，一步完成C-7位与C-10位羟基双甲醚化(WO9925704)：

该方法的缺点是母核的C-7位与C-10位羟基的双甲醚化转化率很低，这是由于C-7位羟基在强碱作用下很容易发生反羟醛缩合的差向异构化反应，从而导致C-7位羟基烷基化难以进行，多数收率很低(10％～20％)，而且反应体系复杂，专利中都是采用制备液相分离，不适于工业化大规模地制备XRP6258。

(2).以去乙酰巴卡亭(10-DAB)为起始物，先以吡啶作溶剂，与过量的三乙基氯硅烷(TESCl)反应制备7-OH与13-OH同时被三乙基硅保护的中间体6258-A，接着以碘甲烷作溶剂和烷基化试剂，以氢化钠为碱，完成10-OH甲醚化产物6258-B，脱除C-7位与C-13位硅醚保护基，再以碘甲烷作溶剂和烷基化试剂，以氢化钠为碱，完成7-OH甲醚化产物6258-D，最后与侧链对接并脱保护得到XRP6258(WO9630356)：

该方法的缺点是路线过长，且母核的C-7位羟基甲醚化转化率低，总收率低于10％，不适于工业化大规模的制备XRP6258。

上述制备XRP6258的方法均存在有收率太低，纯化困难(多步柱层析)、合成路线太长等缺陷，限制了工业上大规模的制备及应用。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的制备第二代紫杉醇类抗癌新药XRP6258的方法，本合成方法制备效率高、工艺简单、收率高、成本较低、易于操作，适于大规模的生产制备制备第二代紫杉醇类抗癌新药XRP6258。

本发明的制备方法，按以下反应式，由二甲亚砜/醋酸酐同步进行Pummerer Rearrangement与Swern Oxidation反应，以高的收率和区域选择性得到10-脱乙酰基巴卡丁III(I)的C-7、C-10位羟基双MTM化和C-13位羟基氧化产物II，然后依次经过脱甲硫基及C-13位羰基还原两步转化得到XRP6258的母核(IV)，或依次经过C-13位羰基还原及脱甲硫基得到产品XRP6258的母核(IV)，然后与各种类型的侧链对接并脱去侧链保护基得到产品XRP6258(V)：

具体而言，本发明的一种紫杉醇类抗癌药XRP6258的制备方法，其特征在于，其包括步骤：