[发明专利]聚乙二醇苯并噻唑衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于高分子合成化学技术领域，具体涉及一种聚乙二醇苯并噻唑衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

现有技术公开了蛋白质和多肽药物与长效合成药物相比，具有作用专一、高效、副作用小、用量少等特点，在人类疾病资料中发挥着重要的作用。但是，蛋白质和多肽类药物在用药时也存在着如下问题，如：免疫原性、易受蛋白水解酶降解、体内半衰期短、毒副作用大等问题，这限制了它们在临床上的应用；而某些药物由于血浆半衰期短，为了获得较显著的临床效果，不得不加大给药剂量和给药次数，从而带来严重的毒副作用等等。目前，解决蛋白质和多肽类药物所存在的缺陷最为成功的手段就是通过共价偶联聚乙二醇屏蔽其表面，这种方法称为聚乙二醇化技术(PEGylation)。聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)作为一种经FDA批准的、安全、无毒副作用的优良高分子药用辅料，已广泛用于药物的化学偶联、制剂的表面修饰。聚乙二醇化蛋白质或多肽类药物可以显著延长其体内消除半衰期、降低免疫原性。

常用的聚乙二醇活性基团主要包括：醛基、二氯甲苯、琥珀酰亚胺酯、氯三嗪、苯并三唑碳酸酯、苯代三氯碳酸酯、碳酸对硝基苯酯(主要用于连接蛋白的氨基)；马来酰亚胺、乙烯基砜、碘乙酰胺、正吡啶二硫键(主要用于连接偶联的巯基)(M.J.Roberts，Adv.Drug Deliv.Rev.2002，54：459-476；R.B.Greenwald.Adv.Drug Deliv.Rev.2003，55：217-250；FM.Veronese.Biomaterials，2001，22：405-417.)。但是以上聚乙二醇衍生物大多数存在着在水溶液中稳定性差的问题。(M.Baudys，F.Liu，S.W.Kim，U.S.Pat.No.6465694B1)。

目前，PEG对蛋白质和多肽类药物进行修饰主要是通过对蛋白的氨基进行化学偶联来实现的，如peginterferon alfa-2a(40KD)(聚乙二醇化干扰素a-2a注射液)以及peginterferon alfa-2b(聚乙二醇化a-2b粉针剂)。但是由于干扰素分子上含有多个氨基，不同的氨基修饰同分异构体化合物的生物活性相差较大。目前，主要采用PEG马来酰亚胺衍生物(Polyethylene glycol maleimide，PEG-MAL)对含巯基蛋白或多肽类药物进行修饰，但是由于PEG-MAL在水溶液中不稳定，故而需要过量的PEG-MAL参与蛋白或多肽类药物的修饰。(K.R.Reddy，M.W.Modi，S.Pedder，et al.Adv.Drug Deliv.Rev.，2002，54：571-586；R.M.Bukowski，C.Tendler，D.Cutler et al.Cancer，2002，95：389-396.)

发明内容

本发明的目的是为克服现有技术存在的缺陷或不足，提出一种聚乙二醇苯并噻唑衍生物及其制备方法，

本发明的另一目的是提供制得的聚乙二醇苯并噻唑衍生物的用途，采用该衍生物对N端多肽类药物和蛋白质进行结构修饰。

具体而言，本发明提供的聚乙二醇苯并噻唑衍生物，其特征在于，该聚乙二醇苯并噻唑衍生物是以荧光素前体(2-氰基苯并噻唑)为连接体的PEG化衍生物，该种衍生物在水溶液中稳定性良好，可以与N端半胱氨酸蛋白和多肽药物发生特异性偶联。

本发明的聚乙二醇衍生物的结构式如下：

其中，R₁，R₂，R₃，R₄，R’₁，R’₂，R’₃，R’₄，R”为氢基或低链烷基；R，R₅，R₅’为甲氧基或其他低链醚基；R’为酰胺基或酯基或醚基。

本发明化合物中，所述的R’，R”为不易水解的化学基团。

本发明化合物中，聚乙二醇的分子量为500～60,000.

本发明化合物中，PEG的末端含有一个或者两个2-氰基苯并噻唑基团。

本发明的聚乙二醇苯并噻唑衍生物，可用于半胱氨酸、高半胱氨酸、N端半胱氨酸蛋白质或N端半胱氨酸多肽类药物的化学结构修饰。

本发明一个实施例中，采用末端氰基苯并噻唑聚乙二醇修饰N端半胱氨酸蛋白质及多肽类药物。本发明同时可以制备其他高分子的苯并噻唑衍生物，如聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸羟基乙酸共聚物与聚赖氨酸等等。