[发明专利]用于治疗高磷血症的碳酸镧纳米颗粒、其制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于治疗高磷血症的碳酸镧纳米颗粒的制备方法，以及由此制备方法获得的八水合碳酸镧La₂(CO₃)₃·8H₂O、含有1～4个水的碳酸镧La₂(CO₃)₃·xH₂O(其中x在1-4之间)和碳酸镧纳米颗粒，以及该碳酸镧纳米颗粒在制备用于治疗高磷血症的应用。

背景技术

慢性肾病是全世界普遍的公共健康问题，它的一种主要并发症是由于肾脏不能排泄体内的磷酸盐，导致血液中磷酸盐水平升高而造成的高磷酸盐血症。

高磷酸盐血症的症状主要是血液内磷酸盐含量超过正常水平，并可能会与继发甲状旁腺亢进，代谢性骨骼疾病，软组织钙化，心血管钙化有关。

目前高磷血症的治疗主要有饮食上控制磷的摄入、透析法除磷、磷结合剂的应用以及必要时甲状旁腺的切除。但有90％～95％的终末期肾病患者是使用服用磷结合剂来减少肠道对磷的吸收而治疗高磷血症的。

磷结合剂主要分为传统的含铝或含钙的磷结合剂和非铝、非钙的磷结合剂两大种。含铝的磷结合剂如氢氧化铝、碳酸铝等，若长期服用会造成铝中毒，引起小细胞性贫血、骨软化、阿茨海默氏症等。而含钙的磷结合剂如碳酸钙、醋酸钙等，若长期使用会增加肠道内钙的吸收造成高钙血症，引起心脏和血管钙化。因此理想的治疗高磷血症的结合剂应该是非铝、非钙类的。碳酸镧就是其中一种。

镧是一种对氧供体原子有强亲和力的稀土元素，镧盐能与食物中磷酸盐结合，形成磷酸镧复合物，通过阻碍磷酸盐的吸收，从而降低血液中磷酸盐的含量。碳酸镧(LC)是目前较为成熟的非铝、非钙类磷酸盐结合剂之一，它在胃肠道几无吸收，在体内组织中积聚也很少，不会导致血管钙化和其它副作用，耐受性也较好，它必将会成为治疗高磷血症的新药物。美国FDA已于2004年10月批准碳酸镧用于临床。到目前为止，已有多项用碳酸镧治疗高磷血症的报导。

但镧离子是硬路易斯酸，有很强的与氢氧根结合的能力，在制备碳酸镧时如不注意条件，很容易生成碱式碳酸镧。到目前为止，碱式碳酸盐未被美国FDA批准可以用于治疗高磷血症，将其用于人体的安全性也未被证实。为了高磷血症患者的健康，安全，需要研发出在制备碳酸镧的过程中避免生成碳碱式碳酸镧的可靠方法。

现有技术中关于碳酸镧的制备方法一般都是用碳酸钠作为原料来制备。例如有人在专利中报导了用Na₂CO₃与LaCl₃反应，制备碳酸镧的方法，但重复该方法发现，生成的碳酸镧沉淀中夹杂一定量的La(OH)CO₃。此外，现有方法生产的碳酸镧样品颗粒较大，大部分为3～4μm，颗粒较大会导致表面积相对较小，则吸收和吸附磷酸盐的效果不佳。

发明内容

本发明的目的之一就是为了寻找一种能够避免碱式碳酸镧生成的制备碳酸镧的方法，对所述碳酸镧进一步处理后能够更好地用于治疗高磷血症。

我们注意到，Na₂CO₃水溶液呈碱性，在反应过程中溶液的pH值若不加以控制，很容易升高，导致生成的沉淀中夹杂La(OH)CO₃。本发明人经研究发现，如果使用NaHCO₃与LaCl₃作为原料来制备碳酸镧，在制备过程中，会发生以下两个平行反应：

(1)NaHCO₃与LaCl₃反应释放出H⁺，

(2)H⁺会与HCO₃^-反应，生成水和CO₂。

这两个反应在制备碳酸镧过程中呈动态平衡，可以使反应在较低的pH下进行，从而在制备碳酸镧的同时，又能够避免碱式碳酸镧的生成。

本发明人研究还发现，对于直接法制备的颗粒较大的碳酸镧样品，如果采用球磨的方法对样品进行研磨，就可以使样品颗粒更小，甚至达到纳米级别，其表面积显著增大，从而能够更好地吸收和吸附磷酸盐，因此在用于治疗高磷血症的药物中表现出良好的治疗效果。

因此，本发明提供一种用于治疗高磷血症的碳酸镧纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：