[发明专利]一种阿利克仑中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种用于合成阿利克仑的重要中间体(S)-2-异丙基-4-氧代丁酸甲酯的制备方法。 

背景技术

阿利克仑(英文Aliskiren)为第二代肾素抑制剂，是瑞士诺华公司研发的抗高血压药物，2007年先后批准在美国和欧洲上市，本品作用于肾素血管紧张素醛固酮系统(RAS)的第一限速步骤。目前所有研究资料均表明，阿利克仑降压治疗具有良好的安全性和有效性，副作用少，半衰期长，一天一次服用方便。阿利克仑结构式如下： 

关于阿利克仑的合成路线报道很多，中国专利CN101284769A和论文(中国医药工业杂志2009，40，468)对此作了充分的论述。阿利克仑结构右侧与异丙基相连的手性碳部分(化学结构方框中部分)，即(S)-2-异丙基-4-氧代丁酸甲酯(I)，见下式示： 

是合成阿利克仑的重要中间体。 

有关(S)-2-异丙基-4-氧代丁酸甲酯的合成，专利WO2010010165A1所述的方法是迄今最简便的合成方法，他们以γ-丁内酯为起始原料，经异丙基化，催化氢化，拆分，开环，氧化制得，异丙基化时用到丁基锂，合成路线如下： 

从上面可以看出，该合成方法仍有许多缺陷：合成路线长；由于拆分的理论最高收率只有50％，使得生产成本和三废增加；用丁基锂时需要用干冰冷却，将限制以后的工业化生产，因此对(S)-2-异丙基-4-氧代丁酸甲酯(I)寻找更方便的合成方法对阿利克仑的工业生产是有益的。 

发明内容

本发明的目的就是为阿利克仑合成的主要中间体(S)-2-异丙基-4-氧代丁酸甲酯(I)合成提供一种原料易得，避免拆分，成本低，收率高的制备方法。 

本发明发现如结构式I所述的阿利克仑的中间体(S)-2-异丙基-4-氧代丁酸甲酯的制备方法，其特征在于：由(S)-2-异丙基-4-氧代丁酸与甲醇在催化剂存在下反应得到(S)-2-异丙基-4-氧代丁酸甲酯。 

结构式I 

上述反应的催化剂是硫酸。 

本发明还发现： 

(S)-4-甲基-3-(硝基甲基)戊醛与亚硝酸钠，醋酸在二甲基亚砜中氧化得(S)-2-异丙基-4-氧代丁酸。 

(E)-3-甲基-1-硝基丁烯-1与乙醛在手性催化剂存在下经Michael加成得(S)-4-甲基-3-(硝基甲基)戊醛。 

上述反应的手性催化剂为(S)-二苯基三甲硅氧甲基吡咯烷。 

异丁醛与硝基甲烷进行Henry反应后消除，得到反式(E)-3-甲基-1-硝基丁烯-1。 

本发明所述的制备方法如下： 

以异丁醛为起始原料，经与硝基甲烷进行Henry反应后消除， 得到反式(E)-3-甲基-1-硝基丁烯-1，在以(S)-二苯基三甲硅氧甲基吡咯烷作为催化剂的条件下，与乙醛进行Michael加成得到所需光学纯的(S)-4-甲基-3-(硝基甲基)戊醛，然后与亚硝酸钠，醋酸在二甲基亚砜中氧化得(S)-2-异丙基-4-氧代丁酸，在甲醇中，在硫酸存在下酯化得(S)-2-异丙基-4-氧代丁酸甲酯(I)，总收率达到50％，产品纯度＞98.0％(HPLC)。 

反应式如下： 

催化剂配体(S)-二苯基三甲硅氧甲基吡咯烷的结构如下： 

其制备按文献(Angew.Chem.Int.Ed.2008，47，4719-4721 )方法。 

具体实施方式

下列实施例用于进一步叙述本发明，但它并不是对本发明的范围的任何限制。各化合物的纯度测定在HP1100高效液相色谱仪上测定。 

实施例1化合物(E)-3-甲基-1-硝基丁烯-1的合成