[发明专利]一种1,3-二芳基-4-卤吡唑类化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机及药物合成技术领域，具体涉及一种1,3-二芳基-4-卤吡唑类化合物的合成方法。

背景技术

吡唑类化合物是一类具有广谱生物活性的含氮杂环化合物,在医药和农药方面有着广泛的应用。在药理活性方面，它具有抗感染、抗病毒、抗焦虑、抗癌、杀菌等活性。在农药应用方面，吡唑类化合物因其高效、低毒,且具有良好的除草、杀虫、杀菌活性,因而在农药领域中得到了广泛的应用。此外, 吡唑类化合物还在洗涤剂、造纸、皮革、塑料、涂料、照相显影等行业有着大量的应用. 这类化合物的结构已遍及农药、杀虫剂、医药、染料、涂料、颜料、兽药、香料、食用色素、照相用药、触媒、化妆品、洗涤剂、表面活性剂、功能用药剂等各种领域用的化学品中。由于吡唑类化合物在杀菌、除草、杀虫和植物生长调节等方面表现出优良的特性，加之吡唑环上可加以修饰的位置多，基团可变种类广等特点，己经成为具有光明前景的一个具有生物活性的杂环化合物的分支。

1,3-二芳基吡唑类衍生物具有多种生物活性, 如镇痛、抑制单胺氧化酶-A、调节mGluR5等。例如，氯那唑酸（Lonazolac），CDPPB，磺胺苯吡唑（Sulfaphenazole）和         塞来西布 (Celecoxib)（见下式）可用作消炎镇痛药，3-氰基-N-(1,3-二苯基吡唑-5-基)苯甲酰胺（见下式）可作为谷氨酸受体的有效变构代谢调节器。此外，1,3-二芳基吡唑类衍生物也被用作合成医药和农用化学品的重要中间体, 因此其合成引起人们广泛关注。

氯那唑酸（Lonazolac）       3-氰基-N-(1,3-二苯基吡唑-5-基)苯甲酰胺(CDPPB)

 

磺胺苯吡唑（Sulfaphenazole）         塞来西布(Celecoxib)            

采用肼衍生物与1，3-二羰基化合物进行缩合反应是合成吡唑类化合物常用的方法之一。例如，K. Anandarajagopal等报道了由2,4-戊二酮和一系列肼衍生物在氢氧化钠强碱作用下合成吡唑类化合物的反应，反应时间为一小时，产率在56-73%之间。该反应的缺点是反应要用到强碱，所以底物的耐受性有限。利用肼衍生物与α,β-参键的羰基化合物进行缩合反应是合成吡唑类化合物另一种常用的方法。例如，Robert M. Adlington等研究了二炔酮化合物与肼反应合成双吡唑环化合物的反应，该反应以1,6-二苯基-2,4-己二炔-1,6-二酮为底物，分别与甲肼、苯肼反应，得到单一的和有三个异构体的双吡唑环化合物，产率为75%和81%，该反应的缺点是底物合成步骤多，反应时间较长。

酮腈类化合物分子中兼有C=O和C≡N官能团，这两个官能团中的碳均具有亲电活性，它能和肼、取代肼缩合得氨基吡唑。例如，Caroline J. Springer等报道了由肼衍生物和酮腈化合物缩合得到氨基吡唑类化合物的反应，产率在27%以上。该反应的缺点是产率变化较大，且部分化合物的产率较低。

利用1,3-偶极环加成反应形成吡唑环的方法是目前研究得最为热门的方法。该方法用悉尼酮与亲偶极的炔类化合物发生1,3-偶极环加成反应，最后脱二氧化碳芳构化得到吡唑类化合物，为吡唑类化合物的合成提供了一种新型便利的路线。1962年，Huisgen等首次报道了5-甲基-1-苯基悉尼酮和丁炔二羧酸甲酯通过1,3-偶极环加成形成吡唑类化合物的反应，产率可达99%。McGowin等研究了3-苯基悉尼酮和丙炔酸甲酯通过1,3-偶极环加成形成吡唑类化合物的反应，产物为一对异构体，产率可达90%。上述两反应的缺点在于可适底物范围窄, 反应难于系列化。

2007年，Harrity等报道了悉尼酮衍生物与炔基硼酸酯通过1,3-偶极环加成形成吡唑类化合物的反应，产率在54-83%之间。该反应的缺点在于底物合成较困难。在这之后，Harrity等又研究了悉尼酮及碘代悉尼酮衍生物与苯乙炔进行环加成合成吡唑类化合物的反应, 产率在30-84%之间。该反应的缺点在于底物难于系列化。

2007年，Gonzalez-Nogal等研究了报道了3-苯基悉尼酮和硅烷基炔类化合物通过1,3-偶极环加成合成吡唑类化合物的反应，产率15-97%之间. 该反应的缺点是产率变化较大，且部分化合物的产率较低。2010年，Balme等报道了碘代悉尼酮衍生物与3-溴丙炔酸乙酯进行环加成合成吡唑类化合物的反应,产率在84-86%之间，该反应的缺点也在于底物难于系列化。