[发明专利]一种3-羟基-3-芳基吲哚-2-酮衍生物的合成方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种3-羟基-3-芳基吲哚-2-酮衍生物的化学合成方法。

(二)背景技术

3-羟基-3-芳基吲哚-2-酮类化合物是一类具有良好生物活性和药理活性的化合物，广泛应用于农药、医药的合成，具有很高的实用价值，其衍生物在抗癌、消炎、治疗血液疾病等方面发挥着积极作用。

现有技术中，有的(如：Angew.Chem.Int.Ed.2011，50，7620)用分子内环化反应来合成3-羟基-3-芳基吲哚-2-酮衍生化合物，该方法是利用金属钯催化剂构造成环结构，对反应底物的结构的要求严格且难以获得，且所用催化剂比较昂贵。有的(如J.Am.Chem.Soc.2004，126，12888和Bioorg.Med.Chem.Lett.2010，20，3103)用有机金属试剂(如格氏试剂或有机锂试剂)作为芳基化试剂合成3-羟基-3-芳基吲哚-2-酮类化合物，该方法是利用有机金属试剂较强的亲核性，但是由于有机金属试剂的毒性和对官能团的限制，以及对空气和水的敏感等缺点都限制着这种方法的广泛使用。

针对以上所考虑到的不利因素，因此对现有的方法进行改进，开发一种高效、廉价、方便的3-羟基-3-芳基吲哚-2-酮衍生物合成方法具有很大的经济效益和社会效益。

(三)发明内容

本发明的目的是提供一种工艺合理、低毒性、反应条件温和、反应收率高和产品质量好的3-羟基-3-芳基吲哚-2-酮衍生物的化学合成方法。

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种结构如式(I)所示的3-羟基-3-芳基吲哚-2-酮衍生物的合成方法，所述方法包括下列步骤：以结构如式(II)所示的靛红类化合物和结构如式(III)所示的芳基硼酸为原料，在铜催化剂、含氮双齿配体和碱性化合物的存在下在惰性有机溶剂中充分反应，反应结束后反应液经分离纯化得到所述的3-羟基-3-芳基吲哚-2-酮衍生物；所述的铜催化剂选自下列一种或任意几种的组合：三氟甲磺酸铜、乙酰丙酮铜、醋酸铜、碘化亚铜、溴化铜、氟化铜、氯化铜；

式(I)、(II)或(III)中，R¹和R²各自独立选自下列之一：氢、C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、烯丙基、苄基、苯丙基、卤素；R³选自下列之一：苯基、萘基、取代苯基，所述取代苯基的取代基为C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、三氟甲基、卤素、硝基或苯基。

进一步，所述的R¹优选为下列之一：氢、C1～C8的烷基、C1～C8烷氧基、卤素，更优选为下列之一：氢、甲基、甲氧基、卤素，进一步优选为下列之一：氢、甲基、甲氧基、氯。

进一步，所述的R²优选为下列之一：C1～C8的烷基、烯丙基、苄基、苯丙基，更优选为下列之一：甲基、正丁基、正己基、烯丙基、苄基、苯丙基。

进一步，所述的R³优选为下列之一：苯基、取代苯基，所述取代苯基的取代基选自下列之一：C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、三氟甲基、卤素、硝基或苯基；所述的C1～C8的烷基优选为甲基，所述的C1～C8的烷氧基优选为甲氧基。

本发明所述的含氮双齿配体可选自下列之一：一水邻菲啰啉、4，7-二甲基邻菲啰啉、联吡啶、4，4’-二甲基-2，2’-联吡啶；优选为一水邻菲啰啉。

本发明所述的碱性化合物可以是如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钾、氟化钾、氯化钾、氟化锂、溴化锂、醋酸钠、叔丁醇钾等无机碱；也可以是三乙胺、乌洛托品等有机碱；也可以是上述无机碱和有机碱的混合物。

本发明所述惰性有机溶剂为不与反应物发生反应的有机溶剂，通常可选用C1～C8的烷烃类、卤代烃类、N，N，-二甲基酰胺类、酯类、醇类、醚类、酮类、腈类溶剂中的一种或任意几种的组合，优选二氯甲烷。所述惰性有机溶剂的质量用量为所述靛红类化合物质量的1～35倍，优选为15～25倍。

本发明所述的铜催化剂优选为三氟甲磺酸铜或乙酰丙酮铜。

本发明所述靛红类化合物与芳基硼酸、铜盐、含氮双齿配体以及碱性化合物的投料摩尔比为1.0∶1.0～6.0∶0.01～1.0∶0.01～1.0∶1.0～5.0，优选为1.0∶2.0～4.0∶0.05～0.1∶0.05～0.1∶2.0～3.5，更优选为1.0∶3.0～4.0∶0.05～0.1∶0.05～0.1∶2.5～3.5。