[发明专利]光学活性环状化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及光学活性氨基-取代的氮杂螺环化合物纯立体异构体的新的制备方法，此种化合物可作为制备优良抗菌药喹诺酮类衍生物的原料使用，并涉及该制备方法中有用的中间体化合物。 

背景技术

西他沙星，化学名为7-[(7s)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-cis-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，是由日本第一制药公司研发的一广谱氟喹诺酮类抗菌药，具有良好的药代动力学特性，不良反应小，体外抗菌活性较大多数同类药物有明显增加，不仅增加了对格兰阳性菌的抗菌活性，对临床许多耐氟喹诺酮类菌株也有抗菌活性，用于严重细菌感染治疗，包括耐药菌感染和复杂性感染。 

7-S-[叔丁氧羰基氨基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷是制备西他沙星的重要中间体，已有多种文献报道其合成方法。 

以乙酰乙酸乙酯为原料，经多步反应可以制得，异构体的分离通过色谱柱或者制备性高效液相色谱的方法，该法操作繁琐，收率低，不适和工业化大生产。 

通过生物催化不对称还原，或PtO₂选择性还原，或酒石酸拆分螺环中间体的方法，也都可以得到单一构型的氨基取代的氮杂螺环化合物，但这些方法存在涉及微生物或试剂不易得，路线长，收率低，de值不高等缺点。 

专利CN1680294A涉及的制备方法步骤简短，产品光学纯度高，但存在不对称Strecker反应收率较低，对映选择性较差的缺点。 

发明内容

本发明目的在于提供光学活性的氮杂螺环化合物纯立体异构体的新的制备方法，以及该制法中重要的中间体。本发明在大量实验的基础上，通过Strecker反应高选择性地制备了光学活性的氮杂螺环化合物，该方法收率更高，选择性更好，且原料易得，所得产品的光学纯度更高。 

本发明的制备方法包括如下步骤： 

通式(I)的化合物(特别是n＝2的化合物) 

在一种旋光性单一的胺或其盐存在下，通过Strecker反应，制备通式(III)的化合物： 

本发明人发现，以通式(I)化合物和旋光性单一的胺为原料，制备通式(III)化合物时，可得到通式(III)化合物和其非对映异构体两者的混合物，但一种构型的异构体相对另一种可优选得到，从而使高收率，高选择性获得所需的立体异构体成为可能。对映体选择性是本反应的特征，基于上述发现，完成了本发明。 

通式(III)的化合物还原成通式(IV)的化合物： 

然后制备通式(V)的化合物： 

再进一步转变成通式(VI)的化合物： 

将通式(VI)的化合物氨基保护基转化成其它基团，得到通式(X)化合物： 

在上述各通式中， 

n是2-5的整数， 

R¹代表下式基团： 

其中R^a和R^b各自独立地代表苯基、苄基、萘基(这些基团的芳基部分可以具有一个 或多个取代基，他们可以相同或不同，选自含C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤素原子和硝基)、氢原子或C_1-4烷基，R^c代表具有单个或多个羟基取代的C_1-4直链或支链烷基、苯基、苄基、萘基(这些羟基可以取代在芳环的任何位置)]， 

R²和R³各自独立地代表C_1-4烷氧基或可结合形成下式的基团： 

-O-(CH₂)_m-O- 

(其中m是1-4的整数) 

R⁴代表胺基保护基，包括各种芳烷基(如苄基)，酰基(如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、取代或未取代苯甲酰基、取代或未取代苯乙酰基等)，烷氧基羰基(如甲氧基甲酰基、乙氧基甲酰基、Boc、Fmoc、Troc等)和芳烷氧基羰基(如苄氧基羰基)。 

R⁵代表胺基保护基，包括各种酰基(如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、取代或未取代苯甲酰基、取代或未取代苯乙酰基等)，烷氧基羰基(如甲氧基甲酰基、乙氧基甲酰基、Boc、Fmoc、Troc等)和芳烷氧基酰基(如苄氧基羰基)。