[发明专利]应用于血管吻合术的含有肝素-泊洛沙姆复合物的水凝胶及其制备方法

说明书

【技术领域】

本发明涉及应用于血管吻合术的粘合剂及其制备方法，具体涉及一种应用于血管吻合术的水凝胶及其制备方法。

【背景技术】

近年来，随着血管扩张性疾病和血管闭塞性疾病以及血管损伤等发病率的逐渐增加，对血管移植、血管缝合与修补的技术提出了更高的要求。小血管及微血管的吻合技术，直接关系到血管远端的组织器官能否存活，在血管外科及显微外科等领域占有重要地位。随着显微外科的不断发展，对血管吻合技术的要求在不断提高，不仅要有良好的即时通畅率，还要有更好的远期通畅率和抗牵拉张力等。目前临床上常用的血管吻合方法有：缝合法、套接法、黏合法、激光焊接法、光化学组织黏合法等，这些方法各有利弊，但从临床应用的经济性和实用性角度来看，应用医用黏合剂的黏合法最具应用前景。

目前临床上常用于血管黏合的医用黏合剂主要有两种：纤维蛋白胶和氰基丙烯酸酯。目前医用黏合剂的安全性已得到了欧盟、北美发达国家的认可，并在临床中应用。

理想的显微血管吻合术应该具备以下性质：安全、可靠、无毒性；具有良好的生物相容性，不妨碍人体组织的自身愈合；在常温下可以实现快速黏合；具有良好的黏合强度及持久性；对人体组织无刺激性；在有血液和组织液的条件下可以使用等。

应用医用黏合剂的黏合法可以满足理想的显微血管吻合术的大部分要求，但是由于显微血管吻合口要严格对齐才能保证黏合剂不阻塞血管，因此黏合法操作要求较高。大多数临床医师在实验研究和临床应用中通常联合支架管、缝合法使用，这样做大大增加了显微血管吻合术操作复杂性。

2011年8月的Nature Medicine期刊中一篇论文(Vascular anastomosis using controlled phase transitions in poloxamer gels)提出应用泊洛沙姆407凝胶结合医用黏合剂使用，解决显微血管吻合术黏合法的瓶颈。利用泊洛沙姆407的胶凝特点，替代支架管，实现快捷的显微血管吻合口对接。该方法部分解决了应用医用黏合剂的黏合法的瓶颈，但论文中提到，单用泊洛沙姆407还不能实现显微血管吻合术，必须合用白蛋白来提高其胶凝点温度。异种白蛋白是人体异抗原，容易引起排斥反应，而人源白蛋白成本较高，并且白蛋白在实行血管吻合术黏合法必需的加热过程中易变性沉淀，增加再通后的血管栓塞风险，因此该技术还存在不足。

发明内容

本发明要解决的技术问题是针对现有显微血管吻合术中黏合法的不足之处，提供一种应用于血管吻合术的含有肝素-泊洛沙姆复合物的水凝胶及其制备方法，其联合黏合法应用，提高血管吻合质量及速度，实现安全快捷的无创吻合。

泊洛沙姆(poloxamer)，商品名为pluronic，是白色或微黄色半透明蜡状固体，具有高温下胶凝的特点，但是单用泊洛沙姆还不能实现显微血管吻合术。发明人经过大量的实验，合成了接枝有肝素的泊洛沙姆新材料，该材料比泊洛沙姆有更高的胶凝的温度，在37℃以下呈液态，在40℃凝固成凝胶。以接枝有肝素的泊洛沙姆新材料为基础，经过反复实验，发明人制备了一种应用于血管吻合术的含有肝素-泊洛沙姆复合物的水凝胶，解决了现有显微血管吻合术中黏合法的不足之处，本发明采用的技术方案如下。

一种应用于血管吻合术的水凝胶，该水凝胶含有肝素-泊洛沙姆复合物，该水凝胶中所述肝素-泊洛沙姆复合物浓度为10％(W/V)-40％(W/V)。

上述的肝素-泊洛沙姆复合物具有以下通式或基于以下通式的结构组合：

Y-X-Y或Y-g-X-g-Y或X-Y或X-g-Y或Y-X-g-X-Y

其中：X为泊洛沙姆，g为间臂分子，Y为肝素，X、g、Y或者X、Y通过共价键结合。

上述的泊洛沙姆为聚氧乙烯聚氧丙烯醚，即α-氢-ω羟聚(氧乙烯)_a-聚(氧丙烯)_b-聚(氧乙烯)_c嵌段共聚物，结构式为HO(CH₂CH₂O)_a(OCHCH₃CH₂)_b(CH₂CH₂O)_c，在共聚物中a和c为2～150，b为15～67。

上述的水凝胶中还含有0.1％(W/V)-5％(W/V)有机弱酸和/或氨基酸。

上述的有机弱酸包括柠檬酸、酒石酸、富马酸、硼酸、醋酸。

上述的水凝胶中肝素-泊洛沙姆复合物浓度为15％(W/V)-30％(W/V)。