[发明专利]一种利伐沙班及其中间体的制备方法,以及中间体化合物

说明书

技术领域

本发明具体的涉及一种利伐沙班及其中间体的制备方法，以及中间体化合物。 

背景技术

利伐沙班，英文名称为Rivaroxaban，化学名称为5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-恶唑基]甲基]-2-噻吩甲酰胺，其结构式如下所示。 

利伐沙班(Rivaroxaban)是全球第一个口服的直接Xa因子抑制剂，由拜耳/强生公司研制开发。2008年10月，在加拿大和欧盟获得批准上市，商品名为Xarelto。2009年3月，美国FDA顾问委员会同意了利伐沙班临床数据具有良好效益-风险比。目前，利伐沙班已经在加拿大、欧盟、南美、中国、澳大利亚等多个国家和地区获得注册批准，2009年下半年已在中国举行了上市会，商品名为拜瑞妥。 

利伐沙班作为新的口服抗凝药物，是一个具有高度选择性和竞争性直接抑制呈游离状态的Xa因子的药物，而且还可抑制结合状态的Xa因子以及凝血酶原活性，对血小板聚集没有直接作用。其具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点。其治疗窗宽且无需常规凝血功能监测的优势成为急切的临床需求，对于临床医生来说，也意味着可以简化术后的抗凝治疗。 

荷兰国际银行金融市场的Craig Maxwell预测：2015年全球销售额将达68亿美元。。 

目前，利伐沙班几条主要的合成路线如下： 

1.US2003153610 

该路线的前两步收率均非常低，三废多，手性原料需要采用mitsunobu反应进行合成，而mitsunobu反应原料成本高后处理繁琐，给此路线的工艺应用带来很大困难。 

2.WO2004060887 

该路线尽管不适用保护基，但是手性原料合成非常困难，需要进行多步反应制得，因此造成该路线的成本缺乏竞争优势。 

3.US7816355 

该路线采用的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮和手性环氧氯丙烷的开环步骤有异构体产生，分离困难，需要采用柱层析进行分离，因此给该路线工业应用带来很大局限性。 

4.US2011034465 

该路线步骤较长，操作繁琐，并且也存在副产物分离困难的缺陷。 

对比上述四条合成路线，在原料或者工艺方面都存在很大的不足，给利伐沙班的工业化生产带来一定的困难。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的利伐沙班及其中间体的 制备方法中操作条件苛刻、不利于工业化生产、对设备要求较高、有一定的安全隐患、收率较低、副产物分离困难、成本较高、手性原料不易得和工艺繁琐等缺陷，而提供了一种利伐沙班及其中间体的制备方法及其中间体。本发明的制备方法手性原料易得且价格便宜，工艺简单，后处理简单，中间产物和终产物均易于纯化，总收率较高，纯度也较高，易于实现工业化生产。 

本发明涉及一种如式5所示的利伐沙班的中间体化合物的制备方法，其包含下列步骤：溶剂中，将化合物4进行脱苄基反应，制得化合物5，即可； 

其中，所述的脱苄基反应的方法和条件均可为本领域脱去氨基的苄基保护基反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机惰性溶剂中，在催化剂和氢源的作用下，将化合物4进行脱苄基反应，制得化合物5。