[发明专利]一种保肝化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及保肝药物金线莲苷衍生物、类似物及其制备方法和用途，具体涉及金线莲苷衍生物、类似物及其制备方法和其在治疗乙肝和高血脂等疾病中的应用。

背景技术：

乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的、以肝脏炎性病变为主并可引起多器官损害的一种传染病。本病广泛流行于世界各国，主要侵犯儿童及青壮年，少数患者可转化为肝硬化或肝癌。因此，它已成为严重威胁人类健康的世界性疾病，也是我国当前流行最为广泛、危害性最严重的一种传染病。乙型病毒性肝炎无一定的流行期，一年四季均可发病，但多属散发。近年来乙肝发病率呈明显增高趋势。一种世界性疾病。发展中国家发病率高，据统计，全世界无症状乙肝病毒携带者(HBsAg携带者)超过2.8亿，我国约占1.3亿。多数无症状，其中1/3出现肝损害的临床表现。目前我国有乙肝患者3000万。乙肝的特点为起病较缓，以亚临床型及慢性型较常见。无黄疸型HBsAg持续阳性者易慢性化。本病主要通过血液、母婴和性接触进行传播。

金线莲(Herba Anoectochili)为兰科开唇兰属植物花叶开唇兰(Anoectochilus roxburghii)的干燥全草，是多年生珍稀中草药。我国南方广西、广东、海南、贵州、四川、云南等省都有其丰富的药材资源，民间用药较广。金线莲在民间素有“金草”、“神药”、“乌人参”等美称，在浙江、福建一带的产地，其鲜草售价高达360～500元/公斤。金线莲在台湾备受亲睐，民间称之为“药之王”，用于治疗糖尿病、高血压、肿瘤等疑难病症。我们在国家自然科学基金(NSFC30400585)及国家中医药管理局中药研究专项基金(04-05ZQ03)的资助下，在降血糖活性的指导下，对金线莲降血糖的活性成分进行了系统的研究，分离到主要活性成分kinsenoside(4(R)-β-D-吡喃葡萄糖氧基-丁酸(γ)内酯，在本专利中称为“金线莲苷”)。

金线莲苷

发明内容：

我们对金线莲苷进行了保肝活性研究，并据此设计和制备了一类结构全新的化合物，并对其对四氯化碳致大鼠肝细胞损伤体内模型以及体外模型、大鼠原代肝细胞损伤保护活性、体外清除超氧化自由基、抑制自由基诱导的脂过氧化物生成的活性、抑制人体乙肝病毒脱氧核糖核酸HBVDNA活性进行了研究。本发明涉及一类全新结构的金线莲苷类衍生物，它具有抑制乙肝病毒脱氧核糖核酸分泌及复制活性、清除超氧自由基活性、抑制自由基诱导的脂过氧化物生成的活性，对大鼠体内外化学致肝损伤具肝细胞保护活性，可用于制备防治乙型病毒性肝炎药物、保肝护肝药物和保健品。

本发明的任务是提供一种保肝化合物及其制备方法和用途。

实现本发明的技术方案是：

本发明提供的这种化合物具有以下式(III)所示结构：

其中

R₁、R₂、R₃、R4和R5可以相同或不同，可以分别、同时或各自为氢、含1-8个碳的烷基、卤素、硝基、1-8个碳的烷氧基或氨基；

R₆、R₇、R₈、R₉和R₁₀可以相同或不同，可以分别、同时或各自为氢、含1-8个碳的烷基、卤素、硝基、1-8个碳的烷氧基或氨基；

m和n为亚甲基的数目，可为1-4个，可以相同或不同。

式(III)化合物可以是光学纯的化合物，也可以是未经纯化的具有同一平面构型的混合物。

制备本发明所述化合物的方法：是以(3R，4S)-二羟基丁内酯(化合物1)为起始原料，通过保护脱保护亲核取代连上取代芳烷基，然后用LHMDS脱拔氢，在羰基α位置连上另一取代芳烷基，进一步用TMSOTf苷化连上D-葡萄糖基，最后脱保护制得本发明提供的式(III)化合物，其合成路线如下：

该制备方法简单易行，重现性好。本发明提供的化合物具有抑制乙肝病毒脱氧核糖核酸分泌及复制活性、清除超氧自由基活性、抑制自由基诱导的脂过氧化物生成的活性，对大鼠体内外化学致肝损伤具肝细胞保护活性，可用于制备防治乙型病毒性肝炎药物、保肝护肝药物和保健品。

附图说明

图1：本发明提供的具有保肝作用的化合物的结构图。

具体实施方式

实施例1：(4R，5S)-4-羟基-5-(((4-甲氧基苄基)氧)甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(I-1)的制备