[发明专利]一种氟伐他汀钠化合物及其制法

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技术领域

本发明涉及一种氟伐他汀钠化合物及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

氟伐他汀钠(Fluvastatin sodium)，化学名称为3R^*，5S^*-(E)]-(±)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钠，分子式C₂₄H₂₅FNNaO₄，结构式为：

氟伐他汀钠，由瑞典Sandoz AG研制开发，于1993年在美国首次上市，是第一个通过全合成得到的HMG-CoA还原酶竞争性抑制剂。氟伐他汀钠对降低血清的总胆固醇量，低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯水平具有显著效果。

国内外文献报道氟伐他汀钠的合成路线主要有：路线1、氟苯与氯乙酰氯进行F-C酰化得4-氯乙酰氟苯，再与N-异丙基苯胺缩合、在无水氯化锌催化下环合、再与3-N甲基-N-苯基胺基丙烯醛进行Vilsmeier-Haauc反应得(E)-3-[3’(4”-氟苯基)-1’-(1”-甲基乙基)吲哚-2’-基]-2-丙烯醛，然后与乙酰乙酸甲酯缩合、以三乙基硼烷和硼氢化钠为还原剂对羰基进行还原、用氢氧化钠水解成盐得氟氯他汀钠；路线2、先以上述方法制得环化产物3-(4’氟苯基)-1-(1-甲基乙基)吲哚，再与二甲基甲酰胺在三氯氧磷催化下甲酰化，用二异丁基氢化铝(DIBAL)还原、氯化亚砜氯代、与亚膦酸三甲酯制成Wittig试剂，然后与手性侧链醛缩合得到氟伐他汀钠。路线3、采用上述方法得到甲酰化物与手性侧链的Wittig试剂直接缩合反应得到氟伐他汀钠。

现有出版物《四面体快报》Vol.28，No.2，155-188，K.-M.Chen等人的文献中披露，氟伐他汀甲基酯可通过混合(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2-吲哚]-5-羟基-3-氧代-6-庚酸甲酯(II-Me)与甲氧基二乙基硼烷混合，然后用硼氢化钠还原所得的产物。利用该方法反应5小时后所得产物收率达90％，并且顺/反异构体的比例为98∶2，但工艺选择性较低，需要对初级反应产物作进一步纯化。一般而言，药物化合物氟伐他汀钠中所含反式异构体含量不应超过0.8％。

US-A-4,739,073中公开了外消旋以及单旋光对映体形式的氟伐他汀以及其钠盐。在该专利中，氟伐它汀钠是通过冷冻干燥而获得的。O.Tempkin等人在Tetrahedron 1997，第53卷，第10659-10670页中公开了具有(3R，5S)构象的7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐对映异构体是生物学上最有效的对映异构体。WO-A-97/49681及其美国的等同专利US-A-6,124,340描述对氟伐它汀钠的冷冻干燥得到了被称为A型的晶形物质和无定形物质的混合物，还公开了一种称作B型的新晶形。在上述专利和出版物中用于制备氟伐他汀(3R，5S)-对映异构体的方法公开了具有不适于大规模生产性质并且具有不适当稳定性的无定形形式。WO2002036563A公开了氟伐他汀钠的(3R，5S)-和(3S，5R)-对映异构体可以以结晶的形式来进行制备。这些晶形的另一个优点是它们可以从水性介质中来获得，这样就不会产生有机溶剂残留的危险。

WO2003013512A公开了氟伐它汀钠可以被制备成具有改善稳定性的新型结晶水合物，并且该新型结晶水合物可由水性溶液获得，不存在残留有机溶剂的风险。

WO2006038219报道的方法是将氟伐他汀钠溶于甲醇中，真空浓缩、过滤所析出结晶，干燥得到无定型氟伐他汀钠。

USP2005209259报道的方法是将氟伐他汀钠溶于非羟基溶剂(如THF)中，然后加入非极性溶剂(如正己烷、环己烷、庚烷)以获得产品的沉淀，过滤析出的结晶，干燥得无定型氟伐他汀钠。

以上两种方法制备无定型氟伐他汀钠时，由于氟伐他汀钠在甲醇、THF中有较大溶解度，因而收率不高，且在第二种制备方法中存在能产生共沸的混合溶剂的分离问题。

药物化合物氟伐他汀钠中所含反式异构体含量不应超过0.8％。由于大规模工业生产中处理的量很大，立体异构体的分离也十分困难。

目前，氟伐他汀钠国内各制剂生产厂家主要是依靠进口原料药进行分装制得，中国也有厂家生产本品，但收率和产品纯度都较低。因此，如何提高氟伐他汀钠的纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。