[发明专利]一种格列齐特的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体而言，涉及一种格列齐特的合成方法。 

背景技术

格列齐特，英文名：Gliclazide，分子式：C₁₅H₂₁N₃O₃S，CAS号：21187-98-4，化学名称为l-(六氢环戊[c]吡咯-2(IH)-基)-3-(4-甲基苯基-)磺酰脲(l-(hexahgdroeycloxpenta[c]pyrrol-2(IH)-yl)-3-[(4-methylphengl)sulphonyl]urea))，化学结构如式I所示： 

它是第二代磺酰脲类口服降糖药，主要用于II型(非胰岛素依赖型)糖尿病的治疗，它不仅能降低血糖，而且可以改善糖尿病患者的凝血功能，改善或延缓糖尿病患者血管并发症的发生，临床上已被广泛使用。 

关于格列齐特的报道，最早出现在美国专利US 3501495(专利权人：SCIENCE UNION & CIE，公开日1970年3月17日)中，其中公开的格列齐特合成路线如下： 

此条路线存在的问题为：化合物1生产成本高，市场上难以购得；化合物2(化学名：六氢-2-环戊并[c]吡咯基胺，也称氨基杂环)易氧化，整个反应收率不高(还原专利方法，按氨基杂环(即化合物2)计算收率为59.7％)，不利于工 业化生产。 

此后围绕专利US 3501495中路线的合成思路，对于格列齐特合成方法的改进和研究，基本上都是以氨基杂环(化合物2)或其盐酸盐与各种对甲苯磺酰胺或其衍生物反应制得。其中，最为典型日本专利JP 5333584公开的如下路线(申请人：三洋(SANYO)化学公司，公开日期：1993年12月17日)： 

即通过氨基杂环与对甲苯磺酰脲(化合物3)进行缩合反应得到最终产物格列齐特。此条工艺虽然现在运用得比较多，但并没有从根本上解决氨基杂环易氧化的问题。 

专利申请CN200910154182.7(申请人：浙江九洲药业股份有限公司，公布日：2011年5月11日)引入1，2-环戊烷邻二甲酸酐代替氨基杂环，解决了氨基杂环易氧化的问题，反应路线如下所示， 

该路线虽然避免了氨基杂环的使用，降低了杂质含量，但是在最后一步还原中同样容易有部分杂质生成，且尽管该路线比原来的路线总收率提高了近10％，但终产物收率依然不是太高。其中所使用的原料1，2-环戊烷邻二甲酸酐工业化生产规模小，合成时三废量较大，使得其工业化生产会受到一定的限制。因此有 必要开发一种安全环保、产品收率高、更加适合工业化的格列齐特合成方法。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种格列齐特的合成方法，该方法避免了氨基杂环的使用，且安全环保，产品质量好、收率高，适合格列齐特的工业化生产。 

本发明采用的技术方案为： 

格列齐特由式II化合物N-[(4-甲基苯基)磺酰基]-酰肼甲酰胺和式III化合物1，2-二溴甲基环戊烷反应制得，反应方程式如下式所示， 

所述格列齐特合成反应的工艺为：在有机溶剂中，式II化合物与III化合物，在碱存在下反应得到格列齐特。 

所述有机溶剂可以为：醚类，如四氢呋喃、MTBE等；芳香烃类，甲苯、二甲苯、氯苯等；酰胺类，如DMF等；卤代烷烃类，如氯仿、二氯甲烷等；腈类，如乙腈，丙腈，苯腈等。优选为甲苯、二甲苯、DMF、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷。 

所述碱可以为：无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸钾等；有机碱，如叔丁胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU或三乙胺等。优选为氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺或DMAP。 

式III化合物1，2-二溴甲基环戊烷可由1，2-环戊烷二甲酸经还原反应和卤代反应制得，反应方程式如下所示， 

本发明合成格列齐特的方案避免了氨基杂环的使用，且安全环保，三废污染较少，反应选择性好，几乎没有杂质生成，从而有利于产品的纯化，提高了产品 的品质，本发明的合成总收率达到90％以上。 

具体实施例方式 

为更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。需要理解的是，这些实施例只是为了进一步说明本发明的内容，不是对发明或权利要求范围的限制。