[发明专利]灯盏花素原料药的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制药学中原料药的制备工艺，尤其是原料药的规模化、连续化、自动化、只生产微量废水的制备工艺。

背景技术

灯盏花又名灯盏细辛，为菊科短葶飞蓬多年生草本植物，其中主要药用成分为灯盏花乙素，又名野黄芩苷，化学名：4＇5,6-三羟基黄酮-7-0-葡萄糖醛酸苷，分子式：C₂₁H₁₈O₁₂，分子量：462.37。由其制造的各种制剂在临床上极其广泛地用于治疗心脑血管疾病已有30多年的历史了。

本申请人先后七次申请“高纯度灯盏花乙素原料药的制备工艺”，其专利号分别为200410062573.3、200410040182.1、200410040352.6、200410079583.8、2004100479642.1、200510010723.0和200710066155.5，其方法均能制备纯度高于99%的灯盏花乙素，其使用的原料中灯盏花素含量为90%左右，但前期提取技术仍是空白，外购原料药质量的不稳定性，也给精制工作带来了一定的困难。随着生产规模的逐渐扩大，国家强制要求执行“清洁”生产的要求更高；随着中药现代化进程的加快，连续化、自动化要求的提高；为了满足灯盏花素原料药不断提高的质量要求和技术要求，实现灯盏花素原料药中药现代化生产，规模化、连续化、自动化、只产生微量废水的制备技术是现有技术中亟待解决的技术问题。

2010版中国药典一部379页，灯盏花素制法：取灯盏细辛粉碎成粗粉，加入2-6倍量75%乙醇，加热回流提取三次，每次3小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.2（80℃）的清膏，加水适量，搅匀，加热至80℃，用5%氢氧化钠溶液调节PH值至8，搅拌使溶解，静置24小时，滤过，滤液用10%硫酸溶液调节PH值至1-3，搅拌，静置48小时，抽滤，沉淀用水洗至中性，（或先用3-4倍量乙醇洗2-3次，再用水洗涤至中性）。加入20倍量85%-95%乙醇及1%量的活性炭，加热回流1小时，滤过，滤液浓缩至原体积的60%-80%，静置使析出结晶，滤过，将所得结晶用45%乙醇洗涤5次,，于50-80℃减压真空干燥。

发明内容

本发明的目的旨在克服现有技术的缺点，填补现有技术的空白，提供一种能够连续、稳定、只产生微量废水的灯盏花原料药的制备方法，使其作为高纯度灯盏花乙素原料药的原料用药。

本发明所述的灯盏花素原料药的制备方法由以下步骤组成：

一、取市售灯盏花干药材粉碎成0.1-5cm的粗粉，采用直线式连续动态逆流回流提取，在灯盏花药材粗粉中通入8~30倍重量的50%~74%的乙醇，加热至沸点，得提取液；

二、所述的提取液弃粗渣，然后离心分离弃粘稠物和泥沙，用截留分子量20万道尔顿以下的陶瓷膜错向流过滤，得滤液；再用截留分子量400道尔顿以下的纳滤膜，使所述的滤液的体积浓缩至原体积的1/2~1/20，得浓缩液；浓缩产生的液体返回到提取工序再利用；

三、在所述的浓缩液中加重量百分比为0.1%~20%的细粉活性炭，加热至沸点，回流0.2~1小时；

四、用脱炭过滤器对步骤（三）的混悬液脱弃活性炭，在预冷0℃~30℃的脱炭液里加入1~10倍重量的0℃~30℃的75%~100%的乙醇，使灯盏花素结晶析出；

五、所述的结晶用酸化后PH值为1~2的30%~70%乙醇液洗涤1次，再用30%~70%乙醇洗涤1~3次；80℃以下减压真空干燥即得灯盏花素原料药。

在步骤一中，所使用的乙醇的重量上限无严格要求，甚至大于30倍乃至50倍仍然可以，而且乙醇用量大还容易提取，但是，用量太大会造成后续浓缩的工作量加大，会加大生产成本；尤其以15-20倍为佳。在步骤二中主要目的是滤除分子量20万道尔顿以上的物质，和达到体积减小的目的，1/5—1/10为最佳范围。在步骤三中主要是用活性炭吸附色素、热原、过敏等杂质，细粉活性炭用量更佳范围为3-8%。步骤四中乙醇用量的更佳范围为3-5倍。步骤五中先用酸化乙醇弃除酸性条件下可溶性杂质，再弃除残留的酸根离子，使得所含杂质进一步减少。

所述的乙醇浓度为体积百分比。

本发明的优点在于：

1、传统工艺或现有技术提取是用提取罐静态反复多次加溶剂提取，不能连续化、自动化且提取不完全。本发明采用直线式连续动态逆流回流提取，从进料到出渣都能连续化、自动化且提取彻底，从而达到规模化，提取率高，节省能源，操作人员少，可以降低生产成本。