[发明专利]一种蒿甲醚生产过程中所产生的母液的回收利用方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学制药领域，具体地说是一种蒿甲醚生产过程中所产生的母液的回收利用方法。

背景技术

青蒿素是我国药学工作者在1971年从菊科植物黄花蒿叶中提取分离得到的一种具有过氧桥结构的倍半萜内酯类化合物，它是我国在世界上首次研制成功的一种抗疟新药。在青蒿素的基础上，经过结构改造，又得到蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯等衍生物。蒿甲醚的抗疟活性是青蒿素的6倍。

蒿甲醚由青蒿素先经过还原得到双氢青蒿素，再经过甲醚化得到。而青蒿素一般从黄花蒿中提取得到，一般黄花蒿中含有约0.7％的青蒿素，含量很低。蒿甲醚有α-蒿甲醚和β-蒿甲醚两种差向异构体，药品中用到的是β-蒿甲醚。在以二氯甲烷为溶剂进行甲醚化反应时，生成76-78％的β-蒿甲醚和10-15％的α-蒿甲醚，经过结晶，母液中约有50％的α-蒿甲醚和12-18％的β-蒿甲醚。甲醚化的收率约为75％，相对较低。

蒿甲醚(Artemether)，化学名为(3R，5aS，6R，8aS，9R，10S，12R，12aR)-十氢-10-甲氧基-3，6，9-三甲基-3，12-桥氧-12H-吡喃并[4，3-j]-1，2-苯并二塞平，结构式如下：

回收利用α-蒿甲醚的报道相对较少，目前主要有两个专利文献报道了回收利用α-蒿甲醚的相关方法。其中，专利文献EP0330520涉及到将α-蒿乙醚差向异构化为β-蒿乙醚的工艺，结晶收率为30％-40％，收率较低。而专利文献CN1106011A则将α-蒿甲醚转化为双氢青蒿素，收率为53％-56％，但重复此专利文献的实验，并未得到专利文献宣称的双氢青蒿素，经过长时间反应得到的是一种杂质较多的混合物，并没有什么实用价值。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种蒿甲醚生产过程中所产生的母液的回收利用方法，用于回收利用母液中被废弃的α-蒿甲醚、二氢青蒿素及β-蒿甲醚，以提高单位青蒿素的整体利用率和β-蒿甲醚的总收率。

为此，本发明采用如下的技术方案：一种蒿甲醚生产过程中所产生的母液的回收利用方法，其步骤如下：

1)蒿甲醚母液中可回收利用物质的提取：将由二氢青蒿素甲醚化为蒿甲醚后经甩滤清洗所产生的蒿甲醚母液在真空、30-50℃下减压浓缩，蒸除大部分的甲醇，接着加入低极性有机溶剂，之后搅拌、进行静置萃取，分去水层，保留有机层进行下一步反应；

2)可回收利用物质的转化反应：在有机层中加入反应溶剂、0.025～0.5倍反应体系总溶剂量的甲醇和0.1～5％总溶剂量的催化剂酸，在10～40℃进行反应，反应时间为2～24h，反应至β-蒿甲醚含量不再变化后降低反应液温度至30℃以下；

3)β-蒿甲醚的提取：用碱或者碱盐所配成的水溶液中和降温后的反应液，调节pH至5～9，搅拌后静置分去水层，保留有机层进行浓缩处理，在温度小于50℃下减压浓缩，浓缩至粘稠状后用无水甲醇进行夹带，继续浓缩至基本无低极性有机溶剂，得到的浓缩物用甲醇溶解，在0℃～30℃温度下缓慢滴加纯化水使有晶体析出，滴加完后在-5℃～5℃下保温1～2h，甩滤，洗涤，得到的滤饼在50℃下烘干即为蒿甲醚粗品，可参与生产过程中的精制操作。

本发明涉及的主要反应过程的化学方程式：

双氢青蒿素                      β-蒿甲醚

α-蒿甲醚              β-蒿甲醚

作为对上述技术方案的进一步完善和补充，本发明采取以下技术措施：

上述的回收利用方法，其所用到的原料并不一定特指蒿甲醚生产过程中由二氢青蒿素甲醚化为蒿甲醚后经甩滤清洗所产生的蒿甲醚母液，也可以是生产过程中出现的α-蒿甲醚或者母液池中沉积物(含有大量α-蒿甲醚、二氢青蒿素和β-蒿甲醚)。

蒿甲醚母液主要成分为甲醇，水和1％～3％的α-蒿甲醚、二氢青蒿素、β-蒿甲醚。由于α-蒿甲醚、β-蒿甲醚在母液中有很大的溶解度，如果不经浓缩直接以有机溶剂萃取，则萃取效果较差，而经过减压浓缩蒸除大部分甲醇后，α-蒿甲醚、β-蒿甲醚在水中的溶解度大大降低，能有效提高有机溶剂的萃取效果。

上述的回收利用方法，步骤1)中用低极性有机溶剂进行萃取分层操作时，加入了中性的无机盐，能够尽可能的多回收可利用物质；所述的无机盐为碳酸氢钠、碳酸钠、氯化钠、氯化钾、碳酸氢钾或碳酸钾，过酸或过碱都会造成反应物的分解，降低可回收利用物质的利用率。