[发明专利]一种L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体地说是一种L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法。

背景技术

L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯可以作为合成L-天冬氨酸衍生物的中间体，或作为手性源用于大量有机化合物或药物的合成。对于L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的制备，国内外报道的文献仅有以L-天冬氨酸-α-苄酯为起始原料，以甲醇为溶剂，与二氯亚砜反应制得L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯(详见WO2010138368，US20100249190，WO2009102694，US20090202483等)；但原料L-天冬氨酸-α-苄酯价格昂贵，且反应条件为酸性，容易与甲醇发生酯交换反应；此外，二氯亚砜遇水则容易生成酸性气体，对生产设备的腐蚀性强。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯新的合成方法，以降低生产成本和反应要求，适合工业化规模生产。

为此，本发明采用的技术方案如下：一种L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法，包括以下步骤：以成本低廉、易得的L-天冬氨酸-β-甲酯盐酸盐为原料，依次经过与二碳酸二叔丁酯的叔丁氧羰基保护反应、与苄溴的酯化反应以及脱叔丁氧羰基保护的反应，得到L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯。

本发明的具体合成工艺路线如下(其中Boc为叔丁氧羰基)：

所述的叔丁氧羰基保护反应为：以L-天冬氨酸-β-甲酯盐酸盐为原料，在碱存在的条件下，在有机溶剂中与二碳酸二叔丁酯反应；反应结束后减压脱溶，然后加入HCl水溶液调pH至2～3，再加入石油醚提取反应中过量的二碳酸二叔丁酯(石油醚层弃去)，水相再用乙酸乙酯萃取，所得的有机相经过盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到中间体N-Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯；L-天冬氨酸-β-甲酯盐酸盐与二碳酸二叔丁酯的摩尔比优选为1∶1.5～2；所述的有机溶剂为甲醇或四氢呋喃，有机溶剂与L-天冬氨酸-β-甲酯盐酸盐的质量比优选为10～20∶1；所述的碱为三乙胺或碳酸氢钠，碱与L-天冬氨酸-β-甲酯盐酸盐的摩尔比优选为2～4.5∶1。

所述的N-Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯与苄溴的酯化反应为：在碱的存在下，在有机溶剂中，中间体N-Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯与苄溴反应；反应结束后，缓慢加入三甲胺盐酸盐，搅拌半小时后过滤，滤液加水和乙酸乙酯洗涤、萃取，有机相再经过盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到中间体N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯；N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯与苄溴的摩尔比优选为1∶1～3；有机溶剂为乙腈、DMF、丙酮中的任意一种，有机溶剂与N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的质量比优选为10～30∶1；所述的碱为碳酸钾或三乙胺，碱与N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的摩尔比优选为2～3∶1。

所述的脱叔丁氧羰基保护的反应为：往N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的粗品中，加入盐酸和二氧六环的混合物或者50％的三氟乙酸和二氯甲烷的混合物，室温搅拌反应6～24小时，N-Boc-L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯与盐酸和二氧六环的混合物或者三氟乙酸和二氯甲烷的混合物的摩尔比优选为1∶4～20；反应结束后，常规后处理，加碱游离得到产品L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯。

本发明的有益效果：本发明提供了一种新的L-天冬氨酸-4-甲酯-1-苄酯的合成方法，与现有文献报道的方法相比，虽然步骤要长两步，但所用的原料均为廉价、易得，反应条件温和，对生产设备的要求不高。第一步的叔丁氧羰基保护的反应中，利用石油醚提取除去过量的二碳酸二叔丁酯，从而避免了常规柱层析纯化的方法，简化了工艺。在第二步与苄溴的酯化反应中，采用三甲胺来除去过量的苄溴，既避免了产品的柱层析纯化，也降低了后处理中除去过量苄溴难度和危险性，三步反应的总收率在70～80％，产品纯度大于98.5％。本发明的工艺流程操作简便、对生产设备要求不高，既适合规模较大的工业化生产，也适用于实验室小量制备。

本发明的内容结合以下实施例作更进一步的说明，但本发明的内容不仅限于实施例中所涉及的内容。

具体实施方式

实施例1

N-Boc-L-天冬氨酸-β-甲酯的合成