[发明专利]一种环氧炔醇类化合物及其制剂和用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类新的光学异构体及其制剂和用途。

背景技术

天然多炔醇主要存在于茄科，桔梗科，五加科，海桐花科，木犀花科，檀香科和伞形科等植物中，另外在担子菌中也有一定的分布。研究表明人参中所含的聚乙炔醇类化合物具有显著抗炎、抗血小板凝聚、抑制细胞氧化酶、抑制白血病细胞生长，抑制血栓形成的作用，此外这些从五加科中提取出来的聚乙炔醇还具有很强的抗肿瘤活性。

已有研究表明 Panaxydol 具有降压和防止动脉粥样硬化和抗细胞增殖的活性。同时一些研究小组发现人参环氧炔醇还具有抗小鼠肉瘤细胞，小鼠白血病细胞，人类结肠癌细胞，人肾细胞癌细胞的细胞株增生的作用。另外人参环氧炔醇也具有一定的抗炎、抗血小板凝聚的药理作用。2007年干丽君等人发现人参环氧炔醇具有抗RASMCs迁移、增殖和基质合成的作用。2008年何晶等人发现人参环氧炔醇具有促进体外培养的SCs NGF、BDNF表达和分泌的作用。Ahn B.I.等发现人参环氧炔醇的细胞毒性大小与该化合物中C-9和C-10的化学结构组成有关。

虽然Panaxydol具有很好的生物活性，但对其不同光学异构体以及其合成、生物活性的研究，至今未见报道。

发明内容

我们在研究过程中，意外的发现一种新的人参环氧炔醇化合物：(3R,9R,10R)-9,10-环氧-1-十七碳烯-4,6-二炔-3-醇，药理学研究表明，本发明化合物具有很好的抗肿瘤作用；通过科学的研究，确定合成本发明化合物的新方法，该方法具有反应步骤少、反应条件温和、收率高和立体选择性好等优点。

本发明通过下述技术方案实现的。

化合物(3R,9R,10R)-9,10-环氧-1-十七碳烯-4,6-二炔-3-醇，其结构式为：

上述化合物的合成方法包括但不限于：以(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇为原料在有机溶剂和金属催化剂催化下与中间体(4R,5R)-4,5-环氧-1-十二碳炔反应得到。

上述化合物的合成方法包括但不限于：取氯化亚铜、溴化亚铜或氯化钯，在N₂保护下加入二氯甲烷溶液或氯仿，冷却至-20℃至20℃，依次加入乙胺或正丁胺水溶液，(4R,5R)-4,5-环氧-1-十二碳炔的二氯甲烷溶液或氯仿溶液，(R)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇的二氯甲烷溶液或氯仿溶液，在加入过程中，同时加入盐酸羟胺的水溶液，反应1-5h后，用二氯甲烷或氯仿萃取2-5次，有机相合并后，经无水硫酸钠或硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比=5 : 1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，即得。

其中(4R,5R)-4,5-环氧-1-十二碳炔的合成方法为：

（1）制备2-癸炔-1-醇

在N₂保护下的反应瓶中依次加入四氢呋喃，丙炔醇，六甲基磷酰三胺(HMPA)，将反应液冷却至-90℃至-60℃，加入正丁基锂溶液，滴加完毕后，缓慢升温至-30℃至0℃，搅拌1h至4h，然后加入正溴庚烷，搅拌，升至室温反应16-24h，反应结束后，加入饱和氯化铵的水溶液，并用乙醚、乙酸乙酯或氯仿萃取2-5次，有机相合并后，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠或硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比=5 : 1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得2-癸炔-1-醇；

（2）制备反-2-癸烯-1-醇

取LiAlH₄，THF，在-10℃至0℃下加入2-癸炔-1-醇，回流反应20-24h，TLC监测，反应完毕后加入10% HCl水溶液，乙醚萃取3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比=5 : 1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得反-2-癸烯-1-醇；

（3）制备(2R,3R)-2,3-环氧-1-癸醇