[发明专利]一种利巴韦林的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学领域，尤其是利巴韦林的制备方法。

背景技术

利巴韦林，其化学名为1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺。主要抑制单硝酸、次黄嘌呤核苷脱氢酶的活性，干扰DNA的合成，阻止病毒复制，对多种DNA病毒和RNA病毒均有明显的抑制作用，无交叉耐药性，无诱导干扰素作用，有免疫抑制作用，是广谱抗病毒药，1972年由Witkowski等合成，1986年美国FDA批准上市，限用于在气雾罩中治疗婴幼儿合胞病毒感染，1998年7月批准扩大适应证。

利巴韦林的生产有三种方法：发酵法、酶促法和化学法。发酵法参见文献(Journal of The Agricultural Chemical Society，50(9)，430-423(1976)，日本公开专利17830/1979)。该法弊端为必须每次培养菌体，培养时间长，生产效率低，有多种副产物的积累，产率低，利巴韦林的分离纯化困难。专利CN1368553A中采用发酵法，虽然提高了目标产物得率，缩短了发酵周期，但仍然不可能解决发酵本身相对于合成周期长的固有弊病，另外还发酵培养基的质量控制、菌体退化和菌体环保处理难等缺点。酶促法由Witkowski等首创(参见US Patent 3,976,545/1976)该法缺陷为需要的核糖-1-磷酸不易买到，纯酶的价格昂贵。利巴韦林的产率受到核苷磷酸化酶活性的限制，以及以肌苷作核糖供体时，利巴韦林的产率都低于85％，其工业化也受到具体发酵原料和反应底物成本的限制。化学合成利巴韦林的方法很多，例如〔J.Med.Chem.(1972)，15.1150-1154〕描述了在磷酸二(对硝基苯基)酯存在下，通过在160-165℃下的熔融3-甲酯基三唑和四乙酰基核糖的1∶1混合物来制备利巴韦林。该方法有产率显著低于理论值、存在大量的副产物等一些缺点，使其几乎没有应用的意义。但是这类方法的操作步骤多，副产物多产率低，成本高。

发明内容

针对上述技术缺陷，本发明要解决的技术问题是提供一种产率高、反应步骤少、成本低的利巴韦林的制备方法。

本发明要解决的技术问题是通过以下技术方案实现的：一种利巴韦林的制备方法，步骤为：A、以肌苷为原料，加入酸和催化剂I进行酰化反应，生成四乙酰核糖；B、将步骤A的四乙酰核糖和1，2，4-三氮唑-3-羧酸甲酯分别先用活性炭处理后，再将四乙酰核糖和1，2，4-三氮唑-3-羧酸甲酯混合均匀，然后加入催化剂II进行缩合反应得缩合物；C、将步骤B的缩合物在氨和甲醇中氨解生产出利巴韦林；所述步骤A 中催化剂I是NaSiO₃与Na₂HPO₄的混合物；所述的酸是醋酐、醋酸中的一种或两种；所述步骤B中催化剂II是缩合催化剂，它是用活性炭处理的磷钨钼杂多酸，然后再用氨水对用活性炭处理过的磷钨钼杂多酸进行表面处理。用氨水处理的好处是可以抑制炭积量，增加催化剂II使用寿命，也可以使后面的氨解能顺利进行。可以这么说催化剂II是先用活性炭处理然后再用氨水进行表面处理的磷钨钼杂多酸。

进一步：在上述利巴韦林的制备方法中，所述步骤A中，催化剂I的加入重量是肌苷的0.05-0.1％，反应温度是100-110℃，反应时间6-8小时。在催化剂I中，NaSiO₃与Na₂HPO₄物质的重量比是(1.5-2.5)∶1。以前工艺存在反应温度高，产品质量不稳定，生产过程难以控制的问题，因此解决问题的关键是降低温度，所述步骤B的反应温度是110-130℃，反应时间控制在60-70分钟。所述步骤C是在氨和甲醇溶液中于反应36小时，温度为0-5℃，低温反应有利于乙酰保护基的水解而不影响产物质量，但对酯基的氨解反应缩短较慢，反应可能不完全，前期实施低温反应，后期实行常温反应，反应时间得以缩短，收率提高，质量亦大大提高。整个反应机理如下式