[发明专利]一种含氘代乙酰基的激酶抑制剂

说明书

 

技术领域

 

 该发明涉及药物化学领域，具体涉及一种含氘代乙酰基的化合物，包含该化合物的药物组合物，及其作为激酶抑制剂的用途。

 

背景技术

 

激酶是一种通过磷酰化而改变蛋白酶化学结构的酶。磷酰化通常会使蛋白酶的性能细胞的位置和跟其他蛋白的结合方式发生改变。30%的蛋白的功能是由激酶控制的，激酶调控着蛋白的通道，细胞之间的信号传递。人体基因含有500多种激酶基因，占所有基因的2%。

 

蛋白激酶是一组结构上相关的蛋白酶，它们可以把磷酰基团从三磷酸核苷转移到酶的丝氨酸，苏氨酸和酪氨酸上。许多细胞的功能，如DNA复制，细胞生长，能量代谢等等都是由激酶是通过磷酰化而控制的。更需要指出的是，许多疾病(包括癌症)也是由蛋白激酶调控的。在已知的多于100种常见癌基因中，细胞质酪氨酸激酶要么被抑制，要么被大大地激活。((Blume-Jensen and Hunter, Nature, 411:355-365 (2001))。自然而然，蛋白激酶成了药物研究的目标，已有10多种激酶抑制剂被批准为药。(综述，当今药物, 11:1563 (2004); Dancey and Sausville, NatureReivews Drug Discovery, 2:296 (2003))。

 

有蛋白酪氨酸激活酶的生长因子受体又叫受体酪氨激活酶因子。它们有很多种，调控着很多细胞活性。它们由大量具有不同生物活性的细胞膜受体组成。有至少19种这类激活酶，包括VEGFR-1, VEGFR-2, Flt-3和PDGFR。

 

慢性骨髓白血病(CML)是一干细胞疾病，它是由于含有BCR-ABL (Breakpoint Cluster Region-Abelson)激酶的细胞在血细胞组织中增殖造成的。BCR-ABL致癌基因是费拉带费亚染色体(Ph)22q的产物。它破译达克拉BCR-ABL蛋白使它有ABL酪氨酸激活性, 这也是慢性骨髓白血病(CML)的病因。尽管慢性骨髓白血病人中210kDa BCR-ABL蛋白酶完全活化，显示Ph阳性 (Ph⁺)的白血病人中一个190 kDa BCR-ABL的蛋白酶也被活化。Gleevec是ABL蛋白激活抑制剂，同时也抑制生长因子受体PDGFR和KIT从而达到抑制癌细胞生长。它的应用极大地改变了癌症治疗。这种目标疗法不仅为慢性骨髓白血病人提供了有效疗法，也改变了癌症治疗的历史。有些病人会对Gleevec产生抗药性。这是由于BCR-ABL蛋白酶产生构变，从而对Gleevec不敏感。克服Gleevec抗药性的方法有:选择抑制BCR-ABL蛋白酶的整体结构或稳定性，抑制BCR-ABL蛋白酶的信号传递系统。很多生化结构研究使人们对抗药性了解的更清楚，从而设计新的药物以避免人体的抗药性。许多新的化合物在对Gleevec有抗药性的慢性骨髓白血病人上进行一期或二期临床实验,两个第二代药显示出显著疗效。

 

最常见的病人的抗药性是由于BCR-ABL基因的点突变，从而使激活酶在催化区一个或几个氨基酸改变，这样激酶抑制剂就没法跟激酶结合，癌细胞照样得以生长。 

 

氘（D或²H）是一个稳定的氢的同位素，它的原子质量为2.0144。氢在自然界中以三种同位素形式存在:¹H(氕),D(²H或氘),和T(³H 或氚)。氘的丰度为0.015%。所以如果化合物中含有超过0.015%氘的话，它们就不会是自然存在的，也就是说它们是全新的。

 

Dasatanib是第二代BCR-ABL激酶抑制剂。美国专利号6,596746; 美国专利申请US2005/0176965 A1 和美国专利申请US2006 /0176965 A1。它是针对Gleevec有抗药性的病人。但是它的半衰期只有小于四小时，而且药代研究表明它在体内被分解很多。（Christopher et al, Drug Metablism and Disposition, 36, 7, 1357-1364.)。

 

发明内容