[发明专利]一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法

权利要求书

1.一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法，该方法主要包括以下步骤：

(1)将苯甲醛、对甲氧基苯胺、N-苄氧羰基-D-脯氨酸加入到羟基丙酮和有机溶剂的混合溶液中，搅拌反应，生成化合物1，其结构如式(1)所示；

式(1)

(2)将化合物1溶于有机溶剂中，加入三乙胺和双(三氯甲基)碳酸酯，搅拌反应，生成化合物2，其结构如式(2)所示；

式(2)

(3)将化合物2溶于有机溶剂中，加入硝酸铈铵，搅拌反应生成化合物3，其结构如式(3)所示；

式(3)

(4)将溴和固体NaOH溶于水中，缓慢滴加溶有化合物3的有机溶剂溶液，搅拌反应，生成化合物4，其结构如式(4)所示；

式(4)

(5)将化合物4溶于有机溶剂/醋酸混合溶液中，搅拌反应，生成化合物5，其结构如式(5)所示；

式(5)

(6)将化合物5溶于有机溶剂中，加入二碳酸二叔丁酯，搅拌反应，生成化合物6，其结构如式(6)所示。

式(6)

2.根据权利要求1所述的一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中苯甲醛、对甲氧基苯胺、N-苄氧羰基-D-脯氨酸的摩尔比为1∶1.0～3.0∶0.2～0.6，羟基丙酮和有机溶剂的体积比为1∶2～10，所述有机溶剂选自DMSO、THF、甲苯中的一种或其组合，反应温度20～100℃，反应时间4～24h。

3.根据权利要求1所述的一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中化合物1、三乙胺、双(三氯甲基)碳酸酯的摩尔比为1∶2～7∶1，化合物1和有机溶剂的摩尔体积比为1mol∶300～1000mL，所述有机溶剂选自无水二氯甲烷、无水THF、无水乙醚中的一种或其组合，加入三乙胺和双(三氯甲基)碳酸酯时的反应温度为-10～-30℃，加入后反应温度20～66℃，反应时间0.5～3h。

4.根据权利要求1所述的一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中化合物2和硝酸铈铵的摩尔比为1∶2～9，化合物2和有机溶剂的摩尔体积比为1mol∶5000～20000mL，所述有机溶剂为乙腈，0℃搅拌下加入硝酸铈铵水溶液，搅拌10～30min，反应温度20～50℃，反应时间1～24h。

5.根据权利要求1所述的一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中化合物3、溴、固体NaOH的摩尔比为1∶10～15∶30～45，化合物3和有机溶剂溶液的摩尔体积比为0.5～1mol∶1000mL，滴加溶有化合物3的有机溶剂溶液时的温度控制在0℃以下，所述有机溶剂为二氧六环，滴加完毕后反应温度为20～70℃，反应时间2～12h。

6.根据权利要求1所述的一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中化合物4、有机溶剂/醋酸混合溶液的摩尔体积比为1mol∶400～2000mL，有机溶剂和醋酸的体积比为2～9∶1，所述有机溶剂选自甲醇或乙醇，反应温度20～60℃，反应时间6～24h。

7.根据权利要求1所述的一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中化合物5和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1∶1～2，化合物5和有机溶剂的摩尔体积比为1mol∶200～900mL，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚中的一种或其组合，反应温度20～70℃，反应时间6～24h。