[发明专利]一种含有利拉萘酯和糠酸莫米松的局部应用复方药物组合物

说明书

[技术领域]

本发明专利涉及抗真菌类药物的技术领域，具体的说是一种含有利拉萘酯和糠酸莫米松的局部应用复方药物组合物。

[背景技术]

真菌对于健康人体而言通常是条件致病菌，但是当机体抵抗力降低、外部因素不良时，就有可能造成全身或局部真菌感染，临床分为浅部真菌和深部真菌感染。

浅部真菌主要指皮肤癣菌(dermatophyton)，包括毛癣菌属(trichophyton)、小孢子菌属(microsporum)和表皮癣菌属(epidermophyton)，其共同特点是亲角质蛋白，侵犯人和动物的皮肤、毛发、甲板，引起的感染统称为皮肤癣菌病(dermatophytosis)，简称癣(tinea)，按照受累部位，可分为头癣、体股癣、手足癣和甲癣等几类。皮肤癣菌病是临床最常见的浅部真菌感染，约占真菌病患者数的90％。由于其发病率极高、传染性很强、顽固而又极易复发再感染，给患者的生活质量和健康状况均造成不同程度的影响，严重影响日常生活和工作。

近年来由于抗生素、皮质激素、抗肿瘤药物、免疫抑制剂等药物的大量使用，以及人体生存的内外环境条件的恶化，使得人体的免疫能力下降，真菌感染的发病率在不断提高。因此抗真菌药物的开发日益受到人们的重视。

目前皮肤癣菌病主要采用抗真菌药物进行治疗，取得了较好的效果。抗真菌药物有抗真菌抗生素、唑类、烯丙胺类、硫代氨基甲酸类、二甲基吗啉类、吡酮类、嘧啶类等七大类，据统计国内皮肤病用抗真菌药是最主要的皮肤病药物，占整个皮肤病外用药市场的60％。

但是单独采用抗真菌药物治疗皮肤癣菌仍然存在一些问题，如真菌耐药性提高，复发率高，迁延不愈，许多患者饱受折磨。另外由于真菌等微生物的致敏性，往往伴随有变应性皮肤炎症和瘙痒的发生，在采用抗真菌药物治疗至真菌感染消除后，往往还有炎性症状存在，说明皮肤炎症往往比感染本身更难于治疗，使得患者依从性很差，并易导致二次感染，这也是皮肤癣菌病复发率高，难治愈的原因之一。此外，研究表明湿疹、变应性皮炎、特应性皮炎等多种是变应性皮炎临床镜检发现往往合并有真菌感染，此时单独使用糖皮质激素治疗不但不能达到抗炎的效果，反而会促进病菌生产繁殖，加剧炎症。因此需要开发新的药物解决上述问题。

对于真菌感染所致的炎症性皮肤癣菌病以及伴有真菌感染或有真菌感染倾向的皮炎、湿疹等疾病的治疗，临床上常常将抗真菌药和糖皮质激素类药联合用药，协同发挥抗真菌感染和抗炎、抗过敏、止痒作用，从而提高疗效。现市售抗真菌抗炎复方制剂以复方酮康唑和复方硝酸益康唑乳膏为主，其主要成分分别为酮康唑与丙酸氯倍他索，硝酸益康唑与曲安奈德。其中酮康唑和硝酸益康唑均为唑类抗真菌药物，由于它们对哺乳动物的细胞色素P450酶系统有很强的抑制作用，因此会产生肝毒性和抗男性不育等不良反应。丙酸氯倍他索为高效激素，但研究发现其在体内有积蓄作用，长期反复使用会引起严重副作用，主要有用药部位皮肤萎缩、对皮肤屏障功能的损害，以及肾上腺皮质形态和功能的抑制等，国家食品药品监督管理局已将复方酮康唑产品从非处方药改为处方药管理。

利拉萘酯(CAS：88678-31-3，liranaftate)是日本Tosoh Corporation公司和Zenyaku Kogyo公司共同研发的一种新型硫代氨基甲酸酯类抗真菌药，2000年在日本上市。利拉萘酯结构(见图1)与托萘酯相似，化学名为N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基氨基硫代甲酸(5，6，7，8-四氢)-2-萘酯，分子式为C18H20N2O2S，分子量为328.44。利拉萘酯属角鲨烯环氧化酶抑制剂和细胞壁合成抑制剂，通过抑制真菌细胞的角鲨烯环氧化反应，阻遏细胞构成成分麦角固醇的合成，从而发挥抗真菌活性。利拉萘酯抗真菌活性为托萘酯的8倍，对皮肤丝状真菌(发癣菌属、小孢子菌属、表皮癣菌属)有强抗真菌作用，对其他丝状真菌、暗色真菌、双态性真菌也显示出抗真菌作用，近来研究发现，利拉萘酯对红色毛癣菌有杀菌作用。适用于皮肤真菌感染的局部治疗，如体癣，股癣，股癣，足癣等，具有抗菌活性强疗效高、用量与用药次数少(一日一次)，副作用小，刺激性极低。