[发明专利]手性2-氟甲基苯基乙胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及手性2-氟甲基苯基乙胺的制备方法。

背景技术

1-芳基乙胺是制备生物活性化合物的重要中间体。目前已证实，胺基的α-位引入氟原子后，有效的降低了氮原子电子云密度，从而能够改变化合物的碱性。

这种属性，可应用于改变筛选药物的构件单元的特征，增加生物利用度，减少毒性，还能增加药物的代谢稳定性。1-芳基乙胺是经典的药物合成砌块，而用氟元素来修饰这类砌块正在被广泛关注。尽管人们对光学活性的氟代芳基乙胺做了大量研究，但是目前对单氟取代的芳基乙胺的合成路线依然报道较少。 其中之一是将α-氟代芳基乙酮还原为光学纯的α-氟代芳基乙醇采取光延反应（Mitsunobu反应），再经过肼解的办法制备1-芳基乙胺。（四面体（Tetrahedron） 66 (2010) 6733-6743）：

 。

本发明涉及的手性2-氟甲基苯基乙胺化合物的高效合成方法较少，到目前为止只有利用手性醇经过多步复杂反应来制备，该方法使用了贵金属催化剂，成本较高，合成路线比较长，反应操作复杂，收率较低且不易工业化生产。

发明内容

本发明的目的是在于提供一种手性2-氟甲基苯基乙胺的制备方法。主要解决目前手性2-氟甲基苯基乙胺化合物的合成方法复杂，成本高，合成路线比较长，且不能工业化生产的问题。

本发明的技术方案：手性2-氟甲基苯基乙胺（A）的制备，包括以下步骤：

第一步反应，以2-氟-1-苯基乙酮（1）为原料，在溶剂中经过路易斯酸催化的缩合反应与手性叔丁基亚磺酰胺作用得到手性（2-氟甲基-1-苯基-乙基）-叔丁基亚磺酰亚胺 (2)；第二步反应，化合物2在溶剂中与还原剂反应得到手性（2-氟甲基-1-苯基-乙基）-叔丁基亚磺酰胺(3)；第三步反应，化合物3在溶剂与盐酸混合条件下水解得到目标产物手性2-氟甲基苯基乙胺（A）：

。

所述第一步反应，路易斯酸为钛酸四乙酯或钛酸四异丙酯，溶剂为四氢呋喃。

所述的第二步反应，还原剂为三仲丁基硼氢化锂，反应在低温-78℃下进行，溶剂为四氢呋喃。

所述的第三步反应，溶剂为甲醇或乙醚中的一种。

本发明的有益效果：本发明提供了一种简便有效的合成路线，合成了一种重要的有机药物合成中间体手性2-氟甲基苯基乙胺。本工艺共三步反应，总收率可达50%左右。

具体实施方式

以下实例有助于了解本发明内容，本发明包括但不局限于下列有关内容。

实施例1：(R)-2-氟甲基苯基乙胺的制备

1: (2-氟甲基-1-苯基-乙基）-(R)-叔丁基亚磺酰亚胺的制备

反应式: 

操作步骤：

取一个1000ml的圆底烧瓶放入磁力搅拌子和装上回流冷凝管，向其中加入2-氟-1-苯基乙酮（80 g,  579 mmol），(R)-叔丁基亚磺酰胺(80 g, 600 mmol ), 钛酸四乙酯 (160 g, 700 mmol) 和 200 ml 四氢呋喃。这反应混合物在氮气保护下室温搅拌15小时，将这个反应液倒入1L水中，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，得到(2-氟甲基-1-苯基-乙基）-(R)-叔丁基亚磺酰亚胺粗品(98 g)，这个粗品直接用于下一步反应。

2：(R)-（2-氟甲基-1-苯基-乙基）-(R)-叔丁基亚磺酰胺的制备

反应式: 

操作步骤: 

取一个2000ml的圆底烧瓶放入磁力搅拌子并装上恒压滴液漏斗，向烧瓶中加入(2-氟甲基-1-苯基-乙基）-(R)-叔丁基亚磺酰亚胺（98 g, 407 mmol）和 400 ml 四氢呋喃。该反应混合物在氮气保护下降温至-78℃，缓慢滴加三仲丁基硼氢化锂的四氢呋喃溶液（694 ml, 694 mmol），加毕，继续搅拌30 分钟。之后，将这个反应液倒入1L水中， 乙酸乙酯萃取， 有机相减压浓缩，用硅胶色谱柱纯化得到（R）-(2-氟甲基-1-苯基-乙基）-(R)-叔丁基亚磺酰胺(80 g, 两步收率56% )。

¹: (CDCl₃, 400 MHz) d: 7.42-7.36 (m, 5H,). 4.79-4.67 (m, 1H,); 4.73-4.41 (m, 2H); 3.94 (br, 1H); 1.23 (s, 9H)。

3：(R)-2-氟甲基苯基乙胺的制备