[发明专利]3-苯基戊二酸类化合物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属药物化学领域，涉及3-苯基戊二酸类化合物（I），其制备方法和在制备药物中间体1-茚酮-3-乙酸类化合物（II）中的应用，

式中：R₁，R₂各自独立地表示H、Cl、Br、I；R₁，R₂可以相同，也可以不同；R₃表示CH(OR₄OR₅)₂，R₄、R₅表示C_1-12烷基、或R₄与R₅相连形成环状；X₁-X₂表示CH₂CH₂、HC=CH。

背景技术

1-茚酮-3-乙酸类化合物（II）是合成雷美替胺（Ramelteon）的重要中间体，雷美替胺是由日本武田制药公司研制的选择性褪黑激素受体激动剂，2005年首次在美国上市，用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效；由于雷美替胺与MT₁和MT₂受体有较高的亲和力和选择性，不影响MT₃受体和其它受体信号通路，因而其毒副作用较少，不会产生治疗行为损伤，长期用药不产生传统镇静催眠药物所存在的成瘾性和依赖性。文献：Yong D. et al. CN201110004916.0描述了1-茚酮-3-乙酸类化合物（II）的制备方法，该方法以4-醛基苯并呋喃类化合物为起始原料，在碱性条件下与乙酰乙酸酯经Knoevenagel缩合、Michael加成反应生成相应中间体，所得中间体经碱性条件下水解、酸中和，得3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物，3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物在无溶剂或有机溶剂中经酰化环合，生成1-茚酮-3-乙酸类化合物（II），其化学结构如下：

式中：A，B各自独立地表示H、卤素；A，B可以相同，也可以不同；X₁-X₂表示CH₂CH₂、HC=CH。

但上述方法的起始原料——4-醛基苯并呋喃类化合物虽可用以下文献（1. Rois B. et al. J Chem Soc Perkin Trans 21984, (9): 1479-1485; 2. Willem AL. et al. Tetrahedron2005, 61(32): 7746-7755; 3. Curt DH. et al. WO2003027090; 4. Bruce FM. et al. US2006111385; 5. Frank E. et al. WO9743272）中所公开的方法来制备，但存在合成步骤多、反应条件苛刻、反应操作及后处理过程繁琐、环境污染严重、收率低、生产成本高等弊端，使1-茚酮-3-乙酸类化合物（II）的大量制备受到限制。因此，本领域仍需开发原料价廉易得、步骤简短、反应条件温和、操作简便、收率高、“绿色环保”的1-茚酮-3-乙酸类化合物（II）制备新方法。

发明内容

本发明的目的在于公开3-苯基戊二酸类化合物（I）。

本发明的另一目的在于公开3-苯基戊二酸类化合物（I）的制备方法。

本发明的第三个目的在于公开3-苯基戊二酸类化合物（I）在制备药物中间体1-茚酮-3-乙酸类化合物（II）中的应用。

本发明所公开的3-苯基戊二酸类化合物（I）的化学结构通式为：