[发明专利]4-甲基-N-[3-（4-甲基-咪唑-1-基）-5-三氟甲基-苯基]-3-（4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基）-苯甲酰胺的晶形

说明书

本申请是申请日为2006年7月18日、发明名称为“4-甲基-n-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的晶形”的中国专利申请200680026434.2的分案申请。 

本申请要求2005年7月20日提交的美国临时专利申请No.60/701,405的权益，其整体公开引用在此作为参考。

发明背景 

技术领域

本发明涉及4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的晶形或多晶形，以及制备它们的方法、包含它们的药物组合物以及使用它们治疗的方法。 

相关背景技术 

多晶形现象表示物质存在多于一种晶体结构。化学物质以一种以上结晶变型结晶的能力对药物的贮存期、溶解度、制剂性质和加工性质有深远影响。此外，药物的作用可受到药物分子的多晶形现象影响。不同的多晶形在体内会有不同的吸收速率，导致较所需而言更低或更高的生物学活性。在极端情况下，非所需多晶形甚至会显示毒性。制备期间产生未知多晶形会有巨大的影响。 

因此，了解和控制多晶形现象对于新药上市具有决定性的益处。首先也是最重要的是，对药物产品预测任何可能的多晶形可用于减少在药物制备或贮藏期间被其它多晶形污染的可能性。在某些情况下，不能控制污染会有危及生命的后果。在制备期间结晶一种不需要的多晶形意味着数周甚至数月的生产停工期，期间科学家发现和改正新晶形的原因或者进行另一轮试验以获得对新晶形的批准。 

其次，在某些情况下，对可能的结晶结构的了解使得研究者能将化 合物所需性质最优化，如溶解度、制剂性质、加工性质和贮存期。在新药开发的早期了解这些因素意味着制备的药物更有效、更稳定或更便宜。 

下式化合物4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺 

描述于WO2004/005281A1，例如实施例92。该化合物具有有价值的药理性质，因此，其可用作例如蛋白激酶抑制剂，可用于响应于蛋白激酶活性抑制的疾病。对4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的可能晶形的知识可用于开发适合的剂型，因为临床或稳定性研究时不能利用单一多晶形可导致所使用或研究的确切剂型批与批之间不具可比性。选择时重要的是，多晶形可重复制备，并且在剂型开发的长时间内保持不变。还需要一种方法用于以高纯度制备4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，因为存在的杂质可产生不需要的毒性作用。 

WO2004/005281A1根本未提供有关4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的可能晶体变型的信息。该化合物从四氢呋喃和乙酸乙酯的混合物中重结晶，但是WO2004/005281A1未予说明应实施其中使用的特定重结晶，或者特定条件可调整以修饰所获得的晶形。现已令人惊讶地发现：具有下文特征的不同结晶变型(4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的新多晶形)可通过特别地选择方法条件来制 备，例如选择溶剂系统、结晶持续时间等。 

发明概要

本发明涉及4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺游离碱的基本上纯的晶形。 

本发明还涉及4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的盐酸盐和硫酸盐的基本上纯的晶形。 

本发明进一步涉及药物组合物，其包含： 

(a)治疗有效量的本发明4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺游离碱或其盐的基本上纯的晶形；和 

(b)至少一种药学可接受的载体、稀释剂、介质或赋形剂。