[发明专利]一种依维莫司的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学合成技术领域，特别涉及一种依维莫司的合成方法。

背景技术

依维莫司(everolimus；商品名：Afinitor，结构式I)是新一代大环内酯类雷帕霉素衍生物药物。该药由诺华制药公司(Novartis Corp.)开发并于2004年首先在德国上市，现已在多个国家临床使用，主要用于1)其它药物治疗无效的晚期肾癌；2)可增补神经钙蛋白抑制剂环孢素的免疫抑制作用，用于预防心脏或肾脏移植的排异反应；3)药物支架用药，是目前药物洗脱支架最常用的药物之一。

WO9409010最早报道了以雷帕霉素(Rapamycin，结构式II，R₁＝H)为原料合成制备依维莫司的方法；文献J.labelled Compd Radiopharm.2000，43，113-120也报道了与该专利文献类似的依维莫司合成制备方法。上述以雷帕霉素为原料合成制备依维莫司的方法包括两步反应，首先以二异丙基乙胺为碱，以雷帕霉素和2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯为反应物，在一定的有机溶剂中，按照反应式1所示的反应制备中间体(Everolimus-med01)；该中间体Everolimus-med01脱去硅醚保护即得到产品依维莫司，见反应式2。上述制备工艺产率低，成本高，制备中间体的产率仅为6％；第二步反应的产物收率也仅为21％。

反应式1：

CN102127092A公开了一种依维莫司的制备方法，该制备方法基本沿用了上述以雷帕霉素为原料合成制备依维莫司的工艺路线，只是对未反应的雷帕霉素原料实施了回收。该方法中间体的产率为32％。第二步分离产物的产率为66％，总收率为21％。

由于雷帕霉素反应位点较多，性质不稳定，上述以雷帕霉素为原料合成制备依维莫司的制备方法中，其反应需要控制在较温和的条件下进行，通常温度控制在50-60℃，温度过低，反应不能充分进行；温度过高，雷帕霉素及其中间体容易降解或生成其他未知杂质，反应温度过低或过高均会导致产品的总收率较低。现有文献报道方案反应温度有效控制在50-60℃时，仍会有超过50％的雷帕霉素不能有效得以参加反应。基于如上事实，需要调整合成依维莫司工艺，提高产品收率。

发明内容

本发明的目的在于克服现有依维莫司合成制备中所存在的产品收率较低的不足，提供一种改进的依维莫司合成方法。

为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：

一种依维莫司的合成方法，包括以下步骤：

(1)以结构式II的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物为原料，与三氟甲磺酸酐反应，将原料的42位羟基活化，分离得到中间体02(Everolimus-med02，结构式III)，见反应式3；

反应式3：

(2)中间体02(Everolimus-med02)同结构式V的单保护的乙二醇反应，分离得到中间体03(Everolimus-med03，结构式IV)，见反应式4；

反应式4：

(3)中间体03(Everolimus-med03)脱保护，得到产品依维莫司，见反应式5。

反应式5：

上述依维莫司的合成方法中，步骤(1)中所述原料为雷帕霉素或雷帕霉素衍生物，该雷帕霉素衍生物为31位羟基被选择性保护的雷帕霉素。

进一步的，上述依维莫司的合成方法中，步骤(1)中所述雷帕霉素衍生物结构式中R₁＝SiR¹R²R³，其中R¹、R²、R³是相同的或不同的、并且选择1-6个碳原子的烷基，苯基和苄基。

进一步的，上述依维莫司的合成方法中，步骤(1)中所述雷帕霉素衍生物是由雷帕霉素与相同或不同烷基或(和)芳基取代的硅醚化试剂反应，然后通过选择性脱保护得到的。

上述依维莫司的合成方法中，步骤(1)中原料与三氟甲磺酸酐的反应是在有机碱催化剂存在的条件下进行的。

上述依维莫司的合成方法中，步骤(1)中原料与三氟甲磺酸酐的反应是在有机溶剂中进行的。

进一步的，上述依维莫司的合成方法中，步骤(1)中原料与三氟甲磺酸酐的反应是在有有机碱催化剂、有机溶剂中进行的。