[发明专利]含吡咯烷酮结构的吲哚衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于吲哚衍生物技术领域，尤其涉及一种含吡咯烷酮结构的吲哚衍生物及其制备方法。

背景技术

吲哚是吡咯与苯并联的化合物，又称苯并吡咯，具有式(I)结构：

吲哚及其同系物和衍生物是自然界中存在最普遍的杂环，主要存在于天然花油中，如茉莉花、苦橙花、水仙花、香罗兰等，煤焦油和粪便中含有吲哚或其同系物和衍生物，瓮染料、色氨酸、生物碱和植物生长素等都是吲哚或其同系物和衍生物。含有吲哚环的化合物具有广泛的生物活性，如具有抗真菌、抗病毒、抗肿瘤、抗焦虑等作用。如具有式(I-a)机构的长春西丁，该药不仅对预防和治疗脑动脉硬化症、脑缺血性和出血性中风后遗症以及高血压、冠心病的高粘血症有效，而且对研究脑血管疾病的病理生理也有重要价值；具有式(I-b)结构的利扎曲坦(Rizatriptan)、具有式(I-c)结构的琥珀酸舒马普坦(Sumatriptan Succinate)的核心结构均为吲哚环，这两种药物可以用于治疗偏头痛；具有式(I-d)结构的褪黑素是松果腺分泌的化学物质，含有吲哚环结构，且具有广泛的生理作用，如激素分泌、深井-内分泌-免疫调节、生物节律、延缓衰老、抗自由基损伤、镇静、镇痛、催眠、抗惊厥等作用。

α-吡咯烷酮，又称2-吡咯烷酮、2-氧代-1-甲基吡咯烷、丁内酰胺，具有式(II)结构：

α-吡咯烷酮不仅是一种重要的化工原料，含有α-吡咯烷酮基团的酰胺类化合物也可以作为药物使用，如具有式(II-a)结构的、商品名称为奈非西坦(Nefiracetam)的化合物，可以用于治疗脑血管病；具有式(II-b)结构的左乙拉西坦(Levetiracetam)，是一种常用的抗癫痫药物；具有和常用抗老年痴呆药物黄皮酰胺(Clausenamide)核心骨架相同的芬克罗酮(Phenchlobenpyrrone)最近也由中国科学院昆明植物研究所研发并已经通过I期临床试验，其核心结构具有式(II-c)结构：

由此可见，吲哚环和吡咯烷酮环均有生物活性，既具有吲哚骨架又具有吡咯烷酮骨架的化合物可以同时具有两者的生物活性，有时还能够表现出独特的性能，如世界专利wo 2006128693公开了一种同时含有吲哚环和吡咯烷酮环的2-氧代-1-甲基吡咯烷衍生物，该2-氧代-1-甲基吡咯烷衍生物具有式(III)结构，可以作为抗惊厥类药物应用。该衍生物可以通过以下方法制备：(取代)吡咯烷酮与醛在氢氧化钾的催化作用下发生亲核加成反应，生成醇；醇与(取代)吲哚在甲苯中通过对甲苯磺酸催化反应得到最终产物；或者由吲哚、(取代)吡咯烷酮、芳香醛在胺基碳酸酯的催化作用下，以乙腈作溶剂在微波反应器内于130摄氏度反应得到。但是，这两种方法产率较低，最终产物收率都在50％以下：

现有技术也公开了以吲哚和N-乙烯基吡咯烷酮为原料，在铁催化剂的催化作用下在水或有机溶剂中合成具有式(III)结构的化合物(Jiang R.，Xu X.-P.，Ji S.-J.，et al.Eur.J.Org.Chem.2010，5946-5950；Niu T，Zhang Y，et al.Org.Biomol.Chem.2011，9，273-277)。但是，该方法使用5mol％～10mol％的铁催化剂，会使得产物中存在金属残留，这对口服药物的合成来说是很不利的，因为金属离子的去除将增加生产成本；再者化合物结构中R²只能是甲基，如果要求是芳基，则此方法不具有可行性。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种含吡咯烷酮结构的吲哚衍生物及其制备方法，本发明提供的制备方法无需进行复杂的后处理，得到的产物无金属残留。

本发明提供了一种含吡咯烷酮结构的吲哚衍生物，具有式(IV)结构：

其中，R为氢、烷基、烷氧基、硝基、卤素、氰基或甲磺酰基；R²为氢、烷基、芳香基、硝基、卤素、烷氧基或苄氧基。

本发明还提供了一种含吡咯烷酮结构的吲哚衍生物的制备方法，包括以下步骤：

具有式(V)结构的吲哚类化合物和具有式(VI)结构的吡咯烷酮类化合物在单质碘的催化作用下在有机溶剂中发生反应，得到具有式(IV)结构的含吡咯烷酮结构的吲哚衍生物；