[发明专利]一种制备甲酰阿地咪的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体的说是涉及一种制备甲酰阿地咪的方法。

背景技术

肿瘤是威胁人类健康的主要疾病之一，而化学治疗是治疗恶性肿瘤的主要手段之一。近年来，随着化疗药物不断问世，临床肿瘤治疗水平已有了很大提高，但肿瘤细胞的多药耐药性(multi-drug residence，MDR)在肿瘤化学治疗过程中的负面影响也日益显现。据美国癌症协会估计，超过90％的肿瘤患者的死亡在不同程度上与耐药性的产生有关，肿瘤细胞的多药耐药性已成为造成临床治疗肿瘤失败的主要原因之一(Molecular and Cellular Biology of Multidrug Resistance in Tumor Cells；Robinson，I.B.，Ed.；Plenum Press：New York，1991)。因此，如何有效克服肿瘤细胞多药耐药性的产生已成为肿瘤治疗中亟待解决的重要问题之一。

1993年McAlpine等发现真菌Aspergillus fischerii(var.brasiliensis)的提取物中的三种成分阿地咪((-)-ardeemin)、乙酰阿地咪(5-N-acetylardeemin)和15b羟基乙酰阿地咪(15b-hydroxy-5-N-acetylardeemin)能够逆转肿瘤细胞耐药，恢复对长春新碱耐药的肿瘤细胞株对药物的敏感性，其中乙酰阿地咪的MDR逆转作用比传统的逆转多药耐药试剂钙拮抗剂维拉帕米(verapamil)强十倍(Hochlowski，J.E et al.J Antibiot(Tokyo).1993，46，380；Karwowski，J.P.et al.J Antibiot(Tokyo).1993，46，374)。随后，Danishefsky等在对乙酰阿地咪2的药理活性及其作用机制的研究中发现，乙酰阿地咪可通过抑制P-糖蛋白的功能，阻滞药物外排，增加药物在细胞内的集聚，从而逆转肿瘤细胞对药物的耐受。在体外培养的白血病耐药细胞株、肺癌耐药细胞株以及小鼠P388白血病荷瘤模型中，乙酰阿地咪均能显著降低肿瘤细胞对抗肿瘤药物的抗药性，且其全身毒性作用显著低于维拉帕米(Chou，T.C.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1998，95，8369)。鉴于乙酰阿地咪良好的逆转肿瘤耐药活性和较小的毒副作用，该化合物极有希望被开发用于在抗肿瘤治疗中克服肿瘤细胞的耐药性，是具有潜在药用价值的明星分子，其合成也引起了合成化学家和药物学家的关注。

由于从真菌发酵液和菌丝体中提取分离乙酰阿地咪难度较大，且收率低，因此人们采用合成方法获得乙酰阿地咪。申请号为200910164330.3的中国专利中公开了，在进行阿地咪及其衍生物的全合成及生物活性研究过程中发现阿地咪的人工合成衍生物甲酰阿地咪((-)-5-N-formalardeemin)的肿瘤细胞抑制活性较乙酰阿地咪更强，同时，该化合物与其他抗肿瘤药物如阿霉素、长春新碱等联用时，对肿瘤细胞的增敏作用和逆转耐药作用也显著高于乙酰阿地咪，具有进一步开发成为肿瘤治疗药物的前景。其中，阿地咪、乙酰阿地咪、15b羟基乙酰阿地咪和甲酰阿地咪的化学结构如下：

其中，R1和R2均为H时为阿地咪；R1为乙酰基、R2为H时为乙酰阿地咪；R1为乙酰基、R2为羟基时为15b羟基乙酰阿地咪；R1为醛基、R2为H时为甲酰阿地咪。

在对甲酰阿地咪的生物活性进行了初步探索后，如何实现该化合物的大量制备以满足对其开展进一步的药效学的研究的需要成为了目前需要迫切解决的问题。然而，由于其前体化合物乙酰阿地咪的天然来源十分有限，从真菌发酵液和菌丝体中提取分离乙酰阿地咪难度大，产率低，因此，通过提取分离的途径先得到阿地咪，再由阿地咪进行半合成的方法难以大量制备甲酰阿地咪，因而，全合成是目前解决甲酰阿地咪来源问题的唯一可行的方法。但目前所报道方法(Qin，Y.et al.J.Org.Chem.2009，47，3618)存在路线繁琐、收率较低的缺点，难以通过现有方法高效完成甲酰阿地咪的合成，从而在一定程度上制约了对该化合物的深入研究和开发利用。

发明内容

有鉴于此，本发明目的是提供一种制备甲酰阿地咪的方法，该方法反应步骤少、反应收率高，操作简单，适于工业化生产。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种制备甲酰阿地咪的方法，包括：

步骤1、在强碱性盐和含银试剂作用下，式I所示化合物与三正丁基(3-甲基-2-丁烯基)锡反应生成式II所示化合物；