[发明专利]一种更为稳定的泮托拉唑化合物及其药物组合物

说明书

技术领域：

本发明涉及一种药物化合物的制备，特备是平喘药物泮托拉唑化合物的制备。

背景技术：

泮托拉唑，英文名：pantoprazole，化学名称为：5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯骈咪唑。结构式为：

泮托拉唑为一种不可逆质子泵抑制剂，可减少胃酸分泌。在胃壁细胞的酸性环境下被激活为环次磺胺，再特异性地与质子泵(即HtK+-ATP酶)上的巯基以共价键结合，使其丧失泌酸功能。

泮托拉唑口服后吸收迅速、完全，单次口服40mg后2～3小时左右即可达血药浓度峰值，其口服制剂的绝对生物利用度为77％，泮托拉唑的血浆蛋白结合率为98％，主要在肝脏代谢为去甲基泮托拉唑硫酸酯。泮托拉唑的半衰期1小时左右，去甲基泮托拉唑硫酸酯的半衰期1～5小时。80％的代谢产物通过肾脏排出，其余经胆汁进入粪便排出。适用于活动性消化性溃疡(胃、十二指肠溃疡)、反流性食管炎和卓-艾氏综合征。

目前，泮托拉唑注射剂有注射液和冻干粉针，现有泮托拉唑注射剂如果放置时间长时，颜色会略微发黄，经过测定，是其降解产物增加所致。由于泮托拉唑注射剂为静脉用药，所以对其原料药泮托拉唑的纯度要求较高，总杂质含量根据药典应小于1％，而且其中每个相关杂质的含量均应小于0.1％。但现有技术采用异丙醇为重结晶溶剂，重结晶后泮托拉唑的含量虽大于99％，但其中1个未知结构的相关杂质的含量大于0.2％。

为改进产品质量，克服主料降解和杂质含量的问题，我们进行了大量的技术方案的设计和研究，最终成功优化出一套新的技术方案，解决了上述技术缺陷。

发明内容：

本发明提供一种泮托拉唑制备方法，该方法通过精制得到的泮托拉唑在加工成泮托拉唑注射剂后较现有技术更加稳定，并且放置时间延长。得到的泮托拉唑的含量在99.0％以上，其中每个相关杂质的含量小于0.1％。

现有技术对泮托拉唑进行重结晶纯化采用的溶剂是丙酮或丙酮/水混合液。本发明采用乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶1为溶剂对泮托拉唑进行重结晶1-3次，同时用活性炭脱色得类白色结晶；

其中，成品精制：原料配比：泮托拉唑粗品∶活性炭∶乙酸乙酯和甲醇混合溶剂＝1∶0.05∶8。

优选的重结晶2次。

其中所述泮托拉唑粗品可以用现有技术制备得到，也可以从市场上购买得到，经过检测，不符合泮托拉唑的含量在99.0％以上，其中每个相关杂质的含量小于0.1％的标准的任何一种泮托拉唑原料药。

本发明的重点在于泮托拉唑化合物的精制步骤，得到的纯化的泮托拉唑原料，杂质含量少，制成的注射剂稳定性好，这主要取决于精制过程中溶剂的使用，本发明采用乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶1(v/v)作为重结晶溶剂是经过筛选获得的，筛选过程如下：

合成的泮托拉唑粗产品分别采用下列不同的溶剂处理后，各样品中杂质的含量见表1。

表1泮托拉唑纯品粗产品用不同溶剂处理后各样品中杂质的含量