[发明专利]一种复方乙酰甲喹氟苯尼考纳米乳抗菌药物及其制备方法

说明书

技术领域

  本发明属于医药领域，涉及两种具有广谱抗菌效果的抗生素的新剂型，具体涉及一种复方乙酰甲喹氟苯尼考纳米乳抗菌药物及其制备方法。

背景技术

乙酰甲喹（Mequindox）,又名痢菌净，是治疗仔猪黄白痢病的特效药，具有广谱抗菌、高效、低毒、体内分布广、低耐药性的特点，是治疗仔猪黄白痢病的特效药。乙酰甲喹的抗菌机理是抑制菌体的脱氧核糖核酸（DNA）合成。对多数细菌具有强大的抑制作用，对革兰氏阴性菌作用更强，对密螺旋体也有效。但乙酰甲喹的微溶水，在动物体内消除快，半衰期约2h，给药8h血液中已检测不到药物。目前市场上主要有乙酰甲喹预混剂、混悬型粉剂、注射液等剂型。上述剂型存在的主要问题是：第一，由于乙酰甲喹在水中溶解度极低，所以水溶液的载药量极低；第二，对于新生的仔猪注射给药，给药不方便且仔猪的应激性大。第三，乙酰甲喹在体内半衰期短，因此需连续给药。因此，乙酰甲喹普通剂型的生物利用度低，治疗效果和药效时间有待提高。

    氟苯尼考，又名氟甲砜霉素，是在八十年代后期成功研制的一种新的兽医专用氯霉素类的广谱抗菌药，通过脂溶性可弥散进入细菌细胞内，主要作用于细菌70s核糖体的50s亚基，抑制转肽酶，使肽酶的增长受阻，抑制了肽链的形成，从而阻止蛋白质的合成，达到抗菌目的。本品抗菌谱广，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌及支原体均有强效。本品口服吸收迅速，分布广泛，半衰期长，血药浓度高，血药维持时间长。目前市场销售的主要氟苯尼考制剂有注射剂（主要规格含氟苯尼考为30%、10%和5%），粉剂（含氟苯尼考10%）、溶液剂（含氟苯尼考2.0%）和预混剂（含氟苯尼考5.0%）等4种剂型。上述剂型存在的主要问题是：一、由于氟苯尼考在水中溶解度极低，所以水溶液的载药量低；而且遇金属阳离子，会形成不溶性络合物。二、上述剂型的生物利用度普遍较低，给药量较大。三、上述剂型的稳定性较差，尤其是预混剂，影响氟苯尼考的药效。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的问题及缺陷，提供一种溶解度高、缓释性好，生物利用度高的复方乙酰甲喹氟苯尼考纳米乳抗菌药物。

实现上述发明目的的技术方案是一种复方乙酰甲喹氟苯尼考纳米乳抗菌药物，该纳米乳粒径在1～100nm之间，由下列质量百分比的原料组成：乙酰甲喹0.01%～5.00%、氟苯尼考 0.01%～5.00%、表面活性剂20.00%～45.00%、二甲基亚砜  0.10%～10.00%、油1 .00%～15.00%，余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%。

所述的表面活性剂是非离子型表面活性剂RH40、EL40 、吐温-80中的任一种。

所述的油是乙酸乙酯、三乙酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯（IPM）、橄榄油、肉桂醛、香芹酚的任一种或几种混合物。

本发明复方乙酰甲喹氟苯尼考纳米乳抗菌药物的优选配比是：乙酰甲喹 0.1%～4.50%、氟苯尼考 0.1%～4.50%、表面活性剂 25.00%～40.00%、二甲基亚砜 0.5%～9.00%、油 1.50%～13.00%，余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%。

本发明复方乙酰甲喹氟苯尼考纳米乳抗菌药物的最佳配方是：表面活性剂35.00%、油5%、乙酰甲喹2.5%、氟苯尼考2.5%、二甲基亚砜2.5%、蒸馏水52.5%。

本发明的另一目的是提供复方乙酰甲喹氟苯尼考纳米乳抗菌药物的制备方法，包括以下步骤：

1）按配方比例称取乙酰甲喹，氟苯尼考，表面活性剂，二甲基亚砜 ，油，蒸馏水，备用；

2）将氟苯尼考加入二甲基亚砜中，搅拌溶解，制成溶液；

3）将乙酰甲喹，表面活性剂，油搅拌均匀，制成溶液（适当超声乳化及加热有助于药物溶解）；

4）将步骤2）和步骤3）所得的两种溶液混合并搅拌均匀，再缓慢加入蒸馏水，同时不断搅拌，直至形成均匀透明的液体，即得。

本发明采用的纳米乳基质由表面活性剂、油相、和水3部分组成。处方设计原则：作为药物载体，纳米乳首先应符合一般药物载体的要求，即无毒、无刺激、无不良药理作用、具有良好的生物相容性、不影响主药的药效和稳定性；另外由于纳米乳自身的特性，它对处方组成还有特殊的要求，对药物有较强的增溶能力并能在较大范围内形成稳定的纳米乳区。本发明遵循此原则。