[发明专利]嘧啶核苷衍生物、合成方法及其在制备抗肿瘤、抗病毒药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及嘧啶类核苷衍生物、制备方法及其应用，尤其涉及4’-叠氮-2’-去氧-2’-β-氟代嘧啶类核苷衍生物、其制备方法及其在制备抗肿瘤和抗病毒等方面的应用。

背景技术

癌症仍然是最常见且严重威胁人类生命健康的最主要疾病之一，是人类健康的第二个最大的杀手。治疗癌症的现有手段包括：手术切除，放射疗法，化学药物疗法，免疫治疗、介入治疗、导入治疗等方法，或这些方法的和并使用。在所有这些方法中，化学疗法是应用最广而且已经用于多种不同的癌症，尤其是那些用其他方法几乎无法治疗。尽管不少具有化学治疗作用的化合物已被用于临床，由于疗效不够突出，治疗范围窄，大多数化学疗法都只限于延缓癌症的恶化而并非真正的治愈。由于肿瘤细胞对一些药物产生耐药性，肿瘤及其转移常常无法用化学疗法治疗。有些肿瘤对一些种类的化疗药物具有内在的抗药性。肿瘤对化疗药物的耐药性是在治疗过程中逐渐产生的。因此，现有的化疗药物在治疗不同种类肿瘤时的效果受到极大的限制。进而，很多不同种类治疗癌症的化疗药物都产生很严重的毒副作用，从而导致化学治疗不能继续进行下去。所以，寻找新的、临床上对疗效更好、毒副反应小的化学抗癌药物对维护人类健康仍然是迫切需要的。

各种病毒，如乙肝、丙肝和艾滋病等，给人类带来的危害极为严重。禽流感来临时期，几乎无药能够治疗。在全球60亿人口中，1/2的人生活在乙型肝炎病毒（HBV）高流行区，约20亿人被证明有HBV感染，3～4亿人为HBV慢性感染，其中15％～25％最终将死于肝硬化和肝癌。在全球前10位疾病死因中，乙肝占第7位，每年因乙肝死亡者约为100万例。乙型肝炎病毒是威胁人类健康的重大疾病。在治疗HBV药物中面临着许多难题，如耐药性，药物靶点不清楚，产生耐药性等。仍然需要研究开发高效、低毒的抗HBV新药。

丙型肝炎呈全球性流行，是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因。据世界卫生组织2009年统计全球约1.8亿人患丙肝，而且每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。全球由丙肝相关肝病引起的死亡人数每10年约增加一倍，目前丙肝死亡率在全球所有疾病中排在第十位。目前还没有丙肝疫苗。美国Valeant发明的利巴韦林（三氮唑核苷）和聚乙二醇化干扰素α-2b联合治疗慢性丙肝，已被认为是常规治疗, HCV病毒应答率（SVR）仅为47%～54%，而且还有部分病人不得不因其严重的副作用而停止用药。还有众多病人没药可用。因此，研究开发高效、低毒抗丙肝新药迫在眉睫。

艾滋病毒（HIV）是严重威胁人类健康的重大疾病。虽然已有几个核苷类药物用于减缓艾滋病人的痛苦，但大都疗效不高，毒副作用大，而且费城容易产程耐药性。因此，研究核苷类抗艾滋病新药仍然是人类战胜严重疾病的重要领域。

天然产物脱氧核酸DNA和核酸RNA单体核苷经修饰改性而得到的天然产物类药物，毒副作用较低。到目前为止，有70多个核苷类药物被广泛地用于治疗癌症、病毒等疾病。然而，仍然不能满足维护人类健康的需要，仍需研究开发出更好的核苷类新药，最理想的药物应该是可以同时治疗病毒和肿瘤，对人类健康会起到更为重要的作用。

发明内容

本发明目的在于提供一类具有抗肿瘤，抗癌，抗病毒抗传染及抗增生扩散等活性的4’-叠氮-2’-去氧-2’-β-氟代嘧啶类核苷衍生物；另一目的在于提供其制备方法；又目的在于提供其在制备抗病毒和抗肿瘤药物方面的应用。

为实现本发明目的，本发明对核糖核苷进行了结构修饰，合成了4位和5位取代的以及取代4，5-环化嘧啶类的4-’叠氮-2’-去氧-2’-β-氟代核糖核苷衍生物及其差向异构体，并包括其在药学中可使用的各种盐及衍生物。其具有如下结构通式，并且包括其药学中可以使用的盐，酯，前药或其代谢物。