[发明专利]二氢吡啶衍生物

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及二氢吡啶衍生物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，以及这些化合物在制备治疗高血压的药物中的用途。 

2、背景技术

二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂是20世纪70年代以来用于治疗心血管疾病的药物，其通过与蛋白受体结合，选择性的阻滞Ca²⁺内流，减少细胞内Ca²⁺浓度，从而改变心血管功能，对心、脑血管起到保护作用。二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂具有高度的血管选择性，降压效果明确，适用范围广，在临床上被广泛应用，已成为首选降压药物。 

上市品种大多数是L-型钙离子通道阻滞剂，按照其作用长短和药理学特点主要分为三代。第一代主要是传统的短效阻滞剂，代表药物为硝苯地平(nifedipine)，这类药物达峰时间短、作用持续时间短，每日需多次服药，一天内可引起血压的很大波动，引起心跳过速、外周血管舒张、腺体分泌，增加缺血性心脏疾病发生的风险，具有明显的心脏负性作用(传导性作用、变时性和负性变力作用)，使高血压患者心脏病发作的危险增高；可引起反射性交感神经兴奋，导致心肌耗氧增加，容易诱发心律失常、心肌梗死，不能有效降低心脑血管病的发病率和死亡率。第二代为中效阻滞剂，具有较好的药动学性质和血管选择性。其扩张冠状动脉作用更强，具有较长的血浆半衰期，作用维持时间长，其代表药物有贝尼地平(benidipine)，这类药物生物利用度较低，谷峰血浆浓度波动大，主要的副反应是外周血管扩张引起踝水肿。第三代为长效阻滞剂，与受体或组织成分缓慢、牢固的结合，起效慢、作用持久，代表药物为氨氯地平(amlodipine)，然而其外周血管扩张引起踝水肿发生率较高。随着L-型钙离子通道阻滞剂的发展，药理活性和药代学特征均有所改善，但长期用药的各种副作用并没有得以解决。 

研究发现，L-型钙离子通道主要分布在肾入球小动脉，而T-型钙离子通道在肾入球小动脉和肾出球小动脉均有分布。阻滞T-型钙离子通道能够引起肾出球小动脉产生舒张作用，降低毛细血管压、减弱毛细血管渗透性，从而降低肾小球压力，减少尿蛋白的产生，保护肾脏；同时，减轻液滤过作用、降低水肿发生率。研究还发现，T-型钙离子通道除了调节血压，还可以主导心脏结构，能够调节心跳、调整血流速度，具有心脏保护作用。典型的T-型钙离子通道阻滞剂米贝拉地尔(Mibefradil)的治疗效果进一步证实了上述结论。 

因此，在阻滞L-型钙离子通道的同时，阻滞T-型钙离子通道，不仅产生治疗高血压的作 用，解决L-型钙离子通道阻滞剂无法克服的副作用，还能够发挥心脏、肾脏保护作用，并且缓解踝水肿，是临床急需。 

3、发明内容

本发明以开发优良的具有降压作用、肾脏保护作用又能减轻水肿副作用的药物为目标，发现了具有L-型和T-型双重钙离子通道阻滞作用的二氢吡啶衍生物。 

具体技术方案，提供了下述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体： 

其中，R¹选自未被取代或被1至3个取代基Q¹取代的以下基团： 

6-10元并环C_0-6烷基、6-10元螺环C_0-6烷基或6-10元桥环C_0-6烷基，且所述并环、螺环或桥环中的碳原子可以被1～3个O、S(O)_m、N(H)_m、NCH₃或C(O)替换， 

Q¹独立地选自： 

(1)卤素原子，羟基，氨基，羧基，羰基，C_1-6烷基胺基，二(C_1-6烷基)胺基，或被卤素原子、羟基、氨基取代或未被取代的C_1-6烷基或C_1-6烷氧基， 

(2)芳基C_0-6烷基，3-8元饱和的杂环基C_0-6烷基，5-8元不饱和的杂环基C_0-6烷基，二(芳基)C_1-6烷基，二(3-8元饱和的杂环基)C_1-6烷基或二(5-8元不饱和的杂环基)C_1-6烷基，所述芳基或杂环基还可以进一步被卤素原子、羟基、氨基、二(C_1-6烷基)胺基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤代C_1-6烷氧基取代；