[发明专利]右丙亚胺在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属药物领域，涉及右丙亚胺在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用。 

  

背景技术

神经退行性疾病(Neurodegenerative diseases，NDD)是以神经元进行性变性、死亡为基础的一类慢性中枢神经系统疾病，以影响患者的认知功能或运动功能为主，主要包括阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森病 (Parkinson’s disease，PD)、亨廷顿病病(Huntington disease)、脊髓小脑共济失调(spinal cerebellar ataxias)、肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis) 及脊髓肌萎缩症(spinal muscular atrophy)等。这类疾病的临床表现、病变特征虽不尽相同，但它们均有的共同特征是：神经元的进行性变性坏死，神经胶质细胞显著增殖活化，至今无理想的防治药物，患者致残、致死率高。目前该类疾病的发病机制尚不明确，老化、炎症、遗传、环境毒素等多种复合因素是该类疾病的共同致病因素，病理机制均包括神经元、神经胶质细胞功能受损、轴突传递功能障碍、谷氨酸兴奋性毒性、活性氧（ROS）水平过高、代谢通路受损、线粒体能量产生减少、错误折叠蛋白质形成增加或降解不充分等。神经退行性疾病严重危害人类健康，给患者、家属和社会带来了极大的心理和经济负担，发展防治神经退行性疾病的药物备受重视。 

右丙亚胺为双内酰亚胺类化合物，1970年由Creighton合成，为EDTA的环状衍生物，易穿透细胞膜在胞内转变为开环螯合剂，是一种强有力的细胞内交联剂，干扰铁离子介导的自由基形成。2005年11月，FDA批准了第一个用于治疗慢性铁超载的口服铁离子螯合剂—deferasirox，至今已有包括右丙亚胺在内的5种铁离子螯合剂用于临床治疗铁超载的疾病。右丙亚胺的药理学作用机制包括：螯合体内铁离子而减少ROS过度升高所致的氧化应激损伤；抑制拓扑异构酶Ⅱ；免疫抑制作用等。右丙亚胺与阿霉素联用后可降低90%患者由阿霉素诱导的心脏毒性，且不影响阿霉素的抗肿瘤活性，主要作用机制是与阿霉素素-Fe³⁺复合物形成三元复合物，利用较大的空间位阻效应阻断阿霉素引发自由基的生成。右丙亚胺目前临床主要用于阿霉素治疗期间心脏毒性的防治，但右丙亚胺在治疗神经退行性疾病方面尚无报道。 

右丙亚胺分子结构式 

发明内容

发明目的

本发明的目的是通过右丙亚胺药理作用的研究，设计其在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用。

技术方案

右丙亚胺在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用。

所述神经退行性疾病包含阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩脊髓侧索硬化症、亨廷顿病、多发性硬化症、脊髓小脑萎缩症、血管性痴呆病。 

本发明的理论基础： 

由于氧化应激损伤和铁离子超载是帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的重要发病机制，因此推测右丙亚胺对神经退行性疾病具有神经保护作用。尽管文献报道右丙亚胺不能透过血脑屏障，但结合帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病是一种全身代谢性疾病的新观点，右丙亚胺可通过抑制外周高浓度ROS的产生，减少进入中枢神经的损伤因素；另一方面，在神经退行性疾病的发生、发展进程中，患者的血脑屏障通透性发生改变，使得右丙亚胺可通过血脑屏障进入脑内发挥直接的保护或治疗作用。

利用右丙亚胺的铁离子螯合功能，口服或注射右丙亚胺后抑制患者外周与中枢组织中ROS的生成，增加铁离子的排除，进而减少透过血脑屏障进入脑内的ROS、炎症因子等损伤刺激因素在中枢神经系统的蓄积，维持中枢神经系统内外环境的稳定，减少神经元的损伤凋亡，抑制神经胶质细胞的过度增殖与活化，达到防治帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的作用。