[发明专利]用于人凝血因子Ⅷ制剂的干热处理方法及其稳定剂

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体的，本发明涉及一种可防止人凝血因子VIII制剂在80℃，72h干热灭活过程中，一种用于人凝血因子VIII制剂的干热处理方法和干热处理稳定剂。 

背景技术

人凝血因子VIII(Human Coagulation Factor VIII)称“抗血友病球蛋白”，是体内内源性凝血系统的重要成分之一。因子VIII和因子IXa、磷脂和钙离子形成复合物，在因子X的激活过程中起辅因子作用。人凝血因子VIII制剂是防治甲型血友病人出血的特效血液制剂。由于血液制品的特殊性，容易携带艾滋病、甲肝、乙肝等病毒，如果病毒灭活不彻底，那么很容易造成病人的感染，因此病毒灭活是生产人凝血因子VIII的一个关键步骤。 

目前报道现在巴氏灭活、S/D病毒灭活法、干热灭活法等多种病毒灭活方法都已应用于人凝血因子VIII因子浓制剂的生产过程中，如：德国Centeon Pharma GmbH公司的产品Humate-P即采用的巴氏灭活。在上述病毒灭活方法中，S/D病毒灭活方法反应条件相对比较温和，不会造成人凝血因子VIII的效价损失，但是其作用原理限制了它只能作为脂包膜病毒的灭活，仅用S/D法处理的凝血因子制品仍有传播甲肝、B19等非脂包膜病毒的可能。目前常用的巴氏灭活法在内的温度灭活法相对较为可靠，尤其是干热灭活比较稳定。 

专利号为CN1181974公开一种低糖分，稳定的，不含白蛋的一种重组体凝血因子制剂。但此重组体凝血因子制剂不含有人血白蛋白的rFVIII(重组人凝血因子VIII)的稳定剂，此重组人凝血因子VIII不采用干热病毒灭活工艺。 

但是，在干热灭活过程中发现在没有稳定剂的情况下，人凝血因子VIII效价损失十分严重，最多可能会造成50％的效价损失。这不仅造成了大量的经济损失，同时也增加了生产成本，因此改变人凝血因子VIII的配方，降低效价损失是十分必要的。 

发明内容

为解决上述技术问题，本发明目的在于克服或改善现有的问题，本发明提供了一种人凝血因子VIII制剂的干热处理的稳定剂。 

为实现上述目的，本发明技术方案为： 

一种用于人凝血因子VIII制剂的干热处理方法，其特征在于，在冻干步骤前， 在所述的人凝血因子VIII溶液中加入所述稳定剂，其中所述稳定剂包括人血白蛋白、Ca²⁺可溶解盐、氨基酸、柠檬酸三钠和氯化钠，其中所述的人血白蛋白浓度百分比为0.5％-5％，Ca²⁺浓度为1mmol/L。 

本发明的另一方面，所述的人血白蛋白浓度百分比为0.5％-2％。 

本发明的另一方面，所述的氨基酸为甘氨酸、赖氨酸或其盐。 

本发明的另一方面，在冻干步骤前，在所述的人凝血因子VIII溶液中，加入所述的稳定剂含有0.1-10％的甘氨酸。 

本发明的另一方面，在冻干步骤前，在所述的人凝血因子VIII溶液中，加入所述的氯化钠含量为0.01mmol/L-0.1mmol/L。 

本发明的另一方面，所述方法为80℃，72小时条件下干热灭活。 

本发明的另一实施方式，所述的稳定剂包括人血白蛋白、Ca²⁺可溶解盐、氨基酸、柠檬酸三钠和氯化钠，其中所述的人血白蛋白浓度百分比为0.5％-5％，Ca²⁺浓度为1mmol/L。 

本发明的另一方面，所述的人血白蛋白浓度百分比为0.5％-2％。 

本发明的另一方面，所述的氨基酸为甘氨酸、赖氨酸或其盐类，所述的稳定剂含有0.1-10％的甘氨酸。 

本发明的另一实施方式，一种干热处理稳定剂在人凝血因子VIII制剂中的应用。 

人凝血因子VIII是一种用健康人血浆为原料的血液制品，需采用干热病毒灭活工艺灭活可能存在的病毒。 

本发明的有益效果为： 

本发明提供的稳定剂使制剂在80℃，72小时干热处理的过程中，人凝血因子VIII的损失减少，活性回收率可提高5％-50％。在人凝血因子VIII制剂中加入以上所述稳定剂，既能达到病毒灭活的效果，又能减少凝血因子VIII的活性损失。 

本发明选择在80℃72小时下干热处理，对脂包膜和非脂包膜病毒都有效，且干热处理往往是最后的步骤，成本较低，可操作性和可控制性较强。 

具体实施方式

下面结合实例对本发明稳定剂对人凝血因子VIII制剂在80℃，72小时干热灭活过程中的保护作用做详细的说明。