[发明专利]一种含有左旋氨氯地平和缬沙坦的全新药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种左旋氨氯地平和缬沙坦的全新药物组合物及其制备方法。

背景技术

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活剂是血管紧张素II，它是由血管紧张素I在血管紧张素转化酶(ACE)作用下形成的。血管紧张素II能与组织细胞膜上的特异受体结合，并具有很多生理作用，能直接或间接参与血压调节。血管紧张素II具有较强的收缩血管作用，起到直接的升压效应，还可促进钠的重吸收，刺激醛固酮分泌等。

缬沙坦是一种特异性强的血管紧张素(AT)II受体拮抗剂，它选择性地作用于AT1受体亚型，AT1受体亚型对血管紧张素II的已知作用产生反应，AT2受体亚型与心血管作用无关，缬沙坦对AT1受体没有任何部分激动剂的活性。缬沙坦与AT1受体的亲和力比AT2受体强20000倍。

中文名称：缬沙坦

英文名称：Valsartan

化学名：(S)-N-戊酰基-N-{[2′-(1H-四氮唑-5-基)[1，1′-联二苯]-4-基]甲基}-缬氨酸

分子式：C₂₄H₂₉N₅O₃

结构式：

ACE抑制剂是将血管紧张素I转化为血管紧张素II，并降解缓激肽。血管紧张素II受体拮抗剂-缬沙坦对ACE没有抑制作用，不产生缓激肽和P物质的潴留，所以不引起咳嗽。从比较缬沙坦和ACE抑制剂的临床试验，证实缬沙坦组干咳的发生率(2.6)显著低于ACE抑制剂组(7.9％)(P＜0.05)。在一项对曾接受ACE抑制剂治疗后发生干咳症状的患者进行的临床试验发现，缬沙坦组，利尿剂组、ACEI组分别有19.5％、19.0％、68.5％患者出现咳嗽(P＜0.05)。缬沙坦对其他已知的在心血管调节中起重要作用的激素受体或钙离子通道无影响。

苯磺酸氨氯地平为硝苯地平类钙拮抗剂。抑制钙诱导的主动脉收缩作用是硝苯地平的2倍。其特点为与受体结合和解离速度较慢，因此药物作用出现迟而维持时间长。对血管平滑肌的选择性作用大于硝苯地平。对心肌缺血者，可增加心输出量及冠脉流量，增加心肌供氧及减低耗氧，改善运动能力。

中文名：氨氯地平苯磺酸盐

分子式：C₂₀H₂₅ClN₂O₅·C₆H₅SO₃H

结构式：

目前，临床上使用的含有缬沙坦或其药学上可接受的盐和氨氯地平或其药学上可接受的盐的药，最主要的剂型是片剂和胶囊。

US6858228、US6485754公开了缬沙坦氨氯地平或其药学上可接受的盐的片剂的制备方法，将缬沙坦、氨氯地平或其药学上可接受的盐与微晶纤维素、交联聚维酮、部分硬脂酸镁混合，采用滚筒挤压，过筛的方法制得颗粒，并和剩余的硬脂酸镁混合，压片。

EP1410797，WO97/49394公开了缬沙坦氨氯地平或其药学上可接受的盐的片剂的制备方法，该方法为干法造粒工艺。

WO2007/022113公开了缬沙坦和氨氯地平的固体剂型或其制备方法，采用干法造粒工艺。将缬沙坦、氨氯地平、交联聚维酮、微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁等混合，采用滚压法干法造粒，把颗粒与硬脂酸镁进行混合，压片得到缬沙坦氨氯地平片。

公开号为101237859A的中国专利申请公开了一种含有缬沙坦和苯磺酸氨氯地平的单层片剂或双层片剂形式，所用的崩解剂为交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、L-羟丙基纤维素和它们的组合。对于单层片剂，崩解剂优选的用量为该固体剂型重量的约2％至约40％，更优选约13％，其中固体剂型重量是指任选的膜包衣之前。由于交聚维酮具有极强的引湿性，所制备的缬沙坦和苯磺酸氨氯地平的单层片剂稳定性不好、崩解和溶出慢，制备方法为干法制粒，虽然该法较湿法制粒有许多优点，但设备昂贵复杂，设备厂房投资大，采用该方法制备的缬沙坦和苯磺酸氨氯地平的单层片剂的稳定性不好、崩解和溶出也慢。虽然所制备的片剂其溶出度也能达到90％以上，但作为崩解剂的交聚维酮的用量需达到处方量的15％以上，可见其用量较大。

CN101485657A公开了缬沙坦复方制剂及其制备方法。是以缬沙坦或其药学上可接受的盐和氨氯地平或其药学上可接受的盐为活性成分，通过将药物活性成分用辊压法压制得到压紧物；将压紧物过筛得到粒化物；再与药用辅料混合，制成片剂或胶囊。