[发明专利]含叶酸靶向高分子药物载体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种含叶酸靶向高分子药物载体及其制备方法。

背景技术

两亲性高分子，尤其是生物相容的两亲性高分子（也就是含有亲水性和疏水性两种链段的高分子）被广泛研究，因为它们可以在水中通过疏水链段间的疏水作用等自聚集形成具有各种不同形态的纳米粒子，这种性质使得两亲性高分子在药物释放体系有很大的应用前景，如可控释放体系、靶向释放体系等。我们知道，目前大部分药物（如抗癌药物）是疏水性的，也就是不溶于水，很容易被人体内的一系列排斥反应排出体外，如药物抵制作用、酶降解作用等等，这大大限制了癌症等疾病治疗的有效性。而两亲性高分子形成的纳米粒子可以作为药物载体，把药物包埋在疏水核内，表面由纳米粒子的亲水层保护，这样药物便可被输送到病变部位（如肿瘤等），从而起到有效治疗癌症的作用。

对高分子纳米粒子的表面进行靶向性基团的修饰，可以提高药物输送的选择性和疾病治疗的有效性。因为靶向型纳米粒子将包埋的药物定向输送到肿瘤等病变部位，这样既可以减少药物对正常细胞的损害，又可因提高药物利用率而减少药物的用量，从而减轻药物对人体产生的副作用。因此，靶向型高分子纳米粒子在药物释放体系有很大的应用前景。

叶酸是细胞 (尤其是增生细胞) 所必需的维生素，参与多种代谢途径的一碳转移反应。叶酸的细胞转运通过两种跨膜蛋白，即低亲和力的还原性叶酸载体和高亲和力的叶酸受体 (folate receptor，FR) 来完成。目前已证实FR在多种肿瘤细胞表面过度表达，而在多数正常组织中的表达仅限于一些难于进入血液循环的上皮细胞顶膜。正因为FR表达的特性，FR天然配体—叶酸 (folic acid, FA) 成为将药物靶向到肿瘤细胞的重要分子，叶酸具有与叶酸受体的高亲和力(K_d = l ×10^-10 mol·L^-1)、低免疫原性、易于修饰、体积小 (M_w = 441.4)、高度化学稳定性和生物学稳定性，高的肿瘤渗透性、易与药物结合，与有机和水性溶剂的相容性以及低成本等优点，使叶酸介导肿瘤靶向的研究得到迅速发展。

近年来，国内外对叶酸靶向的高分子药物释放体系已有较广泛地研究。美国密西根大学的J. R. Baker Jr.课题组在聚酰胺-胺 (PAMAM) 树枝状高分子表面修饰了靶向基团叶酸，结果显示叶酸修饰后的药物载体与表面过度表达叶酸受体的KB细胞有特异性相互作用，从而可以有效地提高抗癌药物的治疗效果 (Choi, Y. Chemistry & Biology 2005, 12, 35)，但是，树枝状大分子的临床应用在极大程度上依赖于可控制备、功能化等相关研究的发展，目前高度规整性的单分散性肽类树枝状大分子的可控制备还存在难度大、成本高等问题。

而嵌段共聚物可通过活性聚合、开环聚合等聚合方法实现有效的可控合成。Park 等合成的包埋紫杉醇的叶酸-聚己内酯-聚乙二醇 (FA-PCL-PEO) 嵌段共聚物比PCL-PEO 嵌段共聚物对癌细胞有更高的细胞毒性 (Park, E. K. Journal of Controlled Release 2005, 109, 158)。目前为止，只有少数文献报导叶酸-聚乙二醇-聚乳酸 (FA-PEO-PLA) 嵌段共聚物的合成 (Lee, E. S. Journal Of Controlled Release 2003, 91, 103-113)。至于FA-Pluronic-PLA嵌段共聚物，目前尚未见有文献报导。

发明内容

本发明的目的就是提供一种含有叶酸靶向基团的、由聚氧乙烯-氧丙烯-氧乙烯 (PEO-PPO-PEO, Pluronic?)作为亲水链段、聚丙交酯 [poly(lactic acid), PLA] 作为疏水链段的两亲性嵌段共聚物 叶酸-聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯-聚乳酸（FA-Pluronic-PLA），以及该化合物的制备方法。

本发明的含叶酸靶向高分子药物载体--叶酸-聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯-聚乳酸（FA-Pluronic-PLA），其化学结构式如下：

k、m、n分别代表乳酸 、氧乙烯、氧丙烯重复单元的数目。 

本发明的含叶酸靶向高分子药物载体--叶酸-聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯-聚乳酸（FA-Pluronic-PLA），其合成路线如下：