[发明专利]扁蒴藤素在制备抑制血管生成药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及扁蒴藤素的新用途，具体地涉及扁蒴藤素抑制血管生成的用途。

背景技术

血管生成(Angiogenesis)是指源于已存在的毛细血管和毛细血管后微静脉的新的毛细血管性血管的生长。血管生成在胚胎发育、生殖、创伤修复和女性生理周期等正常生理过程中发挥重要作用。它同时也是肿瘤、糖尿病性视网膜病、风湿性关节炎、动脉粥样硬化、慢性炎症等血管增生性疾病的重要病理特征之一。血管生成受血管生成因子(如血管内皮生长因子VEGF、成纤维细胞生长因子FGF、血小板衍生性生长因子PDGF等)和血管生成抑制因子(如色素上皮衍生因子PEDF、血管抑素angiostatin等)精密调控。在正常的生理状态下(除创伤修复和女性生理周期外)，这两类因子之间保持平衡，血管生成处于静息状态。在病理状态下，血管生成因子处于上调状态，血管生成抑制因子处于下调状态，打破了两者之间的动态平衡，使得血管生成机制处于开启状态，开始血管生成的级联过程。

血管生成的过程包括以下步骤：生长因子作用于血管内皮细胞相应靶点，刺激其产生大量的蛋白酶，比如基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)等；内皮细胞分泌蛋白酶降解基底膜，形成新生血管的芽胚；芽胚周围的血管内皮细胞在各种生长因子的作用下迅速增殖并定向迁移；新生毛细血管管腔结构的形成；募集周细胞以稳定新形成的毛细血管网络，最终形成成熟的血管。病理性的血管形成可能导致肿瘤的生长和转移、糖尿病性视网膜病、风湿性关节炎、动脉粥样硬化、慢性炎症等血管增生性疾病。

功能性血供是肿瘤生长及转移的关键，如果没有血管系统提供氧气和养料，实体瘤的增长不会超过1～2mm³。一旦血管长入肿瘤，供给肿瘤组织营养和氧的方式由周边弥散变为血液灌注，其代谢产物也能被及时彻底清除，并且提供了转移的重要途径。肿瘤血管决定肿瘤的生长、侵袭、转移和对各种治疗的反应。肿瘤血管生成是一个极其复杂的过程：在新生血管未生成时肿瘤生长所需的氧和营养物质是通过组织弥散作用获得的，当肿瘤体积超过2mm³或肿瘤细胞数量达到10⁷个后，弥散作用已不能满足肿瘤生长的需要，肿瘤中心区的缺氧引起了缺氧诱导因子1(HIF1)上调启动转录血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，在其它生长因子的协同下促使新血管生成，该过程是肿瘤演进中关键的一步称为血管生成开关，肿瘤细胞分泌因子使局部的血管基膜和细胞外基质降解，引起细胞外基质重新塑形，并且激活血管内皮细胞引起血管内皮细胞增生穿破基底膜向血管外的血管生成刺激物质趋化运动，随着内皮细胞的迁移和内皮细胞增殖，内皮细胞管道化分支形成血管环和形成新的基底膜等步骤，最终肿瘤血管形成，使得肿瘤得到功能性血供。一旦肿瘤血管生成，肿瘤进入迅速增殖阶段，并且可以发生肿瘤转移。随着对肿瘤血管生成和肿瘤发生发展之间关系的深入研究，抗肿瘤血管生成药物的研发也成为抗肿瘤药物开发的最活跃的领域之一。

与正常的血管生成相比肿瘤血管生成有以下特点：1.生长失控，受肿瘤组织分泌的过量生长因子刺激而生长失控；2.异型性，肿瘤血管管腔不规则，基底膜薄，无周细胞(pericyte)或平滑肌细胞包围；3.高通透性，因血管基底膜的不完整性而呈高通透性的特点，此外VEGF也可通过诱导血管基底膜上窗孔和囊状空泡的形成提高通透性。

视网膜病(糖尿病性视网膜病、视网膜静脉闭塞、早熟性视网膜病)、风湿性关节炎、动脉粥样硬化、慢性炎症、血管瘤、银屑病等疾病均需要对病变组织血管生成进行控制。

扁蒴藤素(pristimerin)是从卫矛科南蛇藤属植物南蛇藤中提取的醌甲基三萜类化合物，橙红色结晶，分子式：C₃₀H₄₀O₄。扁蒴藤素具有广泛的抗菌、抗病毒、抗氧化等多种药理活性。中国专利申请CN200810033906.8公开了一种高速逆流色谱法制备高纯度扁蒴藤素的方法；中国专利申请CN201010293172.4公开了一种扁蒴藤素的提取工艺。

发明内容

本发明一方面提供扁蒴藤素抑制血管生成的用途。

本发明再一方面提供扁蒴藤素治疗或预防受益于抑制血管生成的疾病的用途，所述受益于抑制血管生成的疾病包括肿瘤、视网膜病(糖尿病性视网膜病、视网膜静脉闭塞、早熟性视网膜病)、风湿性关节炎、动脉粥样硬化、慢性炎症、血管瘤、银屑病等。