[发明专利]作为细胞周期阻断剂和抗肿瘤活性药物的化合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物，特别是一种对天然黄酮类化合物鹃花醇进行结构改造得到的新化合物，以及这种化合物的制备方法及其用途。

背景技术

植物天然产物是抗肿瘤药物的重要来源。已成功应用于临床的著名抗肿瘤药物如紫杉醇、长春新碱、喜树碱等均来自植物天然产物及其衍生物。对植物天然产物进行结构改造，探索和开发植物天然产物及其衍生物的抗肿瘤活性，仍然是抗肿瘤药物研发的重要途径。

发明内容

本发明提供一种对天然黄酮类化合物鹃花醇进行结构改造得到的新化合物，以及这种化合物的制备方法及其用途。

本发明所述的化合物为6，8-二甲基-7，4′-二甲氧基-5-羟基黄烷(HDF)，其结构式如式I所示。

本发明所述的化合物6，8-二甲基-7，4′-二甲氧基-5-羟基黄烷的制备方法是以鹃花醇1为原料，用两倍量的硫酸二甲酯在碱性条件下甲基化制得化合物2，然后在冰浴的条件下乙酰化，得到化合物3；用硼氢化钠和THF/H₂O体积比(2∶1)将化合物3脱掉5位的乙酰基，并还原4位的酮羰基为亚甲基得到目标产物，其反应如式II示。

本发明的化合物6，8-二甲基-7，4′-二甲氧基-5-羟基黄烷可在制备细胞周期阻断剂药物或试剂中应用，或者在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的化合物制备方法简便，经相关实验表示本发明的化合物6，8-二甲基-7，4′-二甲氧基-5-羟基黄烷对细胞有明显的阻滞作用，提示其可在制备细胞周期阻断剂药物或者试剂中应用，也可在制备抗肿瘤药物中的应用。目前临床上常用的G₂期细胞周期特异性药物数量较少，仅有博来霉素和平阳霉素两种较为常见，二者均属抗生素类。本发明的化合物来源于植物天然产物的衍生物，其阻断细胞周期作用明显，并能诱导细胞凋亡，将提供新的、具有完全自主知识产权的候选药物，为肿瘤治疗的联合用药提供更多的选择。

附图说明

图1为本发明的化合物HDF对细胞形态的影响。其中：A图为对照组HL-60细胞，B图为经本发明的化合物12.5μg/ml处理后的HL-60细胞；C图为对照组SMMC-7721细胞，D图为经本发明的化合物12.5μg/ml处理后的SMMC-7721细胞组。处理时间均为48小时。

图2至图5为经本发明化合物HDF处理24小时后，用流式细胞分析术测得的细胞周期分布直方图。各图中横坐标为DNA含量(DNA content)；纵坐标为细胞数(cell number)。其中图2为对照组HL-60细胞；图3为用本发明的化合物(HDF)30μg/ml处理后的HL-60细胞；图5为对照组SMMC-7721细胞；图4为用本发明的化合物(HDF)30μg/ml处理组SMMC-7721细胞。

图6至图9经化合物HDF处理24小时后，流式细胞分析术测得的细胞凋亡分布直方图，其中横坐标为FITC荧光；纵坐标为PI荧光。图6为对照组HL-60细胞；图7为30μg/ml处理组HL-60细胞；图8为对照组SMMC-7721细胞；图9为30μg/ml处理组SMMC-7721细胞。

具体实施方式

以下结合实施例解说。

1.本发明化合物的制备

本发明的制备反应参见式II。取鹃花醇，即式II中的(1)用两倍量的硫酸二甲酯在碱性条件下甲基化制得化合物(2)，然后用醋酸酐和硫酸在冰浴的条件下乙酰化，得到化合物(3)；用硼氢化钠，THF/H₂O(2∶1)条件下，化合物3脱掉5位的乙酰基，并还原4位的酮羰基为亚甲基得到黄烷类化合物6，8-二甲基-7，4′-二甲氧基-5-羟基黄烷(HDF)。