[发明专利]β晶型氨曲南无菌原料药的生产方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学，具体涉及药物的生产方法，尤其涉及β晶型氨曲南无菌原料药的生产方法。

背景技术

氨曲南(化学名：[2S-[2α，3β(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸)是一种全合成的单环β内酰胺抗生素，其主要抗革兰氏阴性菌。已知氨曲南具有多晶型，美国专利文献4,826,973报道了氨曲南四种不同的晶体结构形式，即α-，β-，γ-和δ-型。其中，α晶型的氨曲南是含水结晶体，通常包含7～14个结晶水，稳定性差。因此需将其转化成β晶型的氨曲南([2S-[2α，3β(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸)是无水的、它具有防潮和良好的流动性，以及较小的表面积等特点，更适合于作为药用制剂的原料药。

结构式：

分子式C₁₃H₁₇N₅O₈S₂

分子量435.30

β晶型的氨曲南通常是以α晶型的氨曲南转化得到。目前报道的生产方法，主要有以下几种：

1、将α型氨曲南在55～60℃下溶解于甲醇和乙醇，α型氨曲南短暂溶解之后很快结晶，自然形成β晶型氨曲南(美国专利4,946,838)，该方法由于α型氨曲南在溶剂中的溶清时间短，不能进行除菌过滤，不适合无菌原料药生产。

2、将α型氨曲南于乙醇中，加入三乙胺使其溶解，然后再加入无水氯化氢溶液使其结晶为β晶型氨曲南(美国专利4,946,838)，所述方法虽有改进，能进行无菌过滤，但是，在成品中产生了三乙胺盐酸盐杂质。

3、在偶极性非质子溶剂，例如乙腈中，加入粘结剂对α型氨曲南进行处理，得到氨曲南粘结衍生物的溶液，然后再加入乙醇，得到β晶型氨曲南结晶(美国专利4,946,838)，该方法的产率很低。

4、α型氨曲南于低温的乙醇中，使其溶解，然后除菌过滤，再加热使其析晶得到β晶型氨曲南(中国专利CN1545514A)，由于低温下α型氨曲南在乙醇的溶解度小，所以乙醇的用量很大，工业化效率低，还不利于环保。

5、将α型氨曲南溶于无水乙醇与丙酮的混合液中，除菌过滤后，再通过升温并长时间搅拌，使其结晶生成β晶型氨曲南(中国专利CN101195618A)，此方法由于使用混合溶媒，不易回收，且溶媒用量仍然较大。

因而需要解决生产β晶型氨曲南无菌原料药存在的问题，有利于工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计成本低，产率高，宜于工业化生产β晶型氨曲南的方法。

本发明提供了一种β晶型氨曲南无菌原料药的生产方法。

本发明包括下列步骤：

(1)α晶型氨曲南在0～40℃的温度下(优选温度5～30℃，更优选温度10～20℃)，溶解于5～40倍量(无水甲醇ml/α晶型氨曲南g)(优选量15～30倍，更优选量20～25倍)的无水甲醇中；

(2)将步骤(1)所得的液体无菌过滤后，得到α晶型氨曲南甲醇溶液；

(3)无菌过滤后的α晶型氨曲南甲醇溶液在0～50℃的温度下(优选温度5～30℃，更优选温度10～20℃)，滤液加入1～10倍量(有机羧酸ml/α晶型氨曲南g)(优选量3～8倍，更优选量4～6倍)有机羧酸；在该温度下搅拌1-3小时，使其结晶生成β晶型氨曲南；

(4)过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，滤干后将滤饼干燥，得β晶型氨曲南无菌原料药成品。

本发明方法步骤(2)、(3)和(4)在无菌条件下进行。

所述步骤(4)干燥为80℃干燥5小时。

所述步骤(3)有机羧酸R-COOH，其中R为H或1～4个碳原子的烃基。

如甲酸、乙酸、丙酸；优选甲酸；更优选乙酸。

本发明通过将α晶型氨曲南溶解于无水甲醇溶液中，进行无菌过滤，然后在溶液中加入有机羧酸，就可生成β晶型氨曲南。本发明方法反应简单，成本低，产物含量高(＞96％；原方法含量93％)，溶剂量小，有利环保，宜于工业化生产，有较大的应用价值。

具体实施方式

实施例1