[发明专利]法罗培南钠胃漂浮缓释制剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的法罗培南钠胃漂浮缓释制剂及制备方法，属于医药技术领域。 

背景技术

法罗培南钠是日本Suntory公司研制开发的碳青酶烯类抗生素，具有广谱抗菌活性，对β-内酰胺酶高度稳定。1997年首先在日本上市，商品名为Farom。目前在国外上市的剂型有普通片剂、小儿用干混悬剂。国内上市的剂型有普通片剂、颗粒剂、胶囊等。 

该药口服后主要在小肠上部吸收，药物通过这一段的时间只有约2小时，即药物的吸收时间只有约2小时，吸收窗较窄，生物利用度低(20％)。大量未吸收药物进入肠道下段，破坏肠道正常菌群，导致腹泻、腹痛、软便等肠道不良反应。因此，要提高法罗培南钠的生物利用度，减少未吸收部分，有必要将法罗培南钠制成胃漂浮缓释制剂，使其在胃中长期稳定释放，在小肠上部充分吸收，从而得到较高的生物利用度。 

胃漂浮制剂是指口服后能保持自身密度小于胃内容物密度，而在胃液中呈漂浮状态的制剂。这种制剂是根据流体动力学平衡系统(HBS)原理设计制备的，通常在胃中呈漂浮状态滞留5～6h，延长药物在胃内的释放时间，使尽可能多的药物以溶解状态到达吸收部位，改善药物吸收，提高生物利用度并延长药物作用时间。Tossounian和Sheth最早对胃漂浮制剂进行了详细的描述，称之为“生物有效性制剂”(Bioefficient Product)。20世纪80年代罗氏公司首先推出了地西泮胃漂浮缓释胶囊(商品名：Valrelease、Valium CR)，以后在国外陆续上市的胃漂浮制剂有多巴丝肼缓释胶囊(商品名：MadoparHBS)、巴氯芬缓释胶囊(商品名：Baclofen GRS)、环丙沙星胃漂浮缓释片(商品名：Cifran OD)等。国内目前上市的胃漂浮制剂有硫酸庆大霉素缓释片(商品名：瑞贝克)、西咪替丁缓释片(商品名：容大)、盐酸二甲双胍缓释胶囊(商品名：山姆士)等。 

适于制成胃内漂浮制剂的药物有：1、在胃或小肠上部吸收窗较窄的药物；2、在肠道内不稳定的药物或在胃部、小肠上部有专属性治疗的药物；3、在肠道pH值环境中溶解度很差的药物，应用该制剂可延长其胃排空时间，提高生物利用度。4、在胃中发挥作用的抗胃酸药。法罗培南钠口服后主要在小肠上部吸收，吸收窗较窄，因此适于制成胃内漂浮制剂。 

一般认为理想的胃内滞留制剂需要有如下特征：1、在体温状态下，制剂接触胃液后，表面能水化成凝胶屏障，并膨胀保持原有剂型形状；2、制剂的组成利于制剂在胃内滞留，保持漂浮状态，即制剂的密度小于1g/cm³；3、药物的性质、用量、辅料的选择都能符合胃内滞留制剂要求的体内外释放特性，能缓慢溶解、扩散，能维持胃内较长的释药时间，一般能达到 5～6h。 

目前文献报道和专利公开的胃漂浮制剂多采用低密度蜡质材料、高膨胀材料增大体积和产气等方式来降低整个制剂的密度，从而延长在胃内的滞留时间。上述现有胃滞留控制释药系统，尽管可以达到漂浮目的，但是均存在结构复杂、使用辅料多、加工工艺繁琐、成本高、稳定性不佳的缺点，而且初始阶段并不能立即漂浮，原因是初始密度较大，体积膨胀或产气从而减小密度起浮需要一定时间。另外，现有胃滞留控制释药系统的漂浮能力(一般用漂浮时间和持浮力表示)随着片芯的溶蚀体积减小而降低，不能保证稳定地漂浮在胃内。因此，上述现有胃滞留控制释药系统不适合用于制备法罗培南钠胃漂浮缓释制剂。 

本发明人申请的中国专利200810147445.7，公开了一种气囊型胃漂浮缓释制剂，采用防水气囊外包裹药物层和缓控释层的方法来制备胃漂浮缓释制剂，具有起浮迅速、持浮力稳定的优点，适合用于制备法罗培南钠胃漂浮缓释制剂。 

发明内容

本发明要解决的技术问题如下： 

1、提供一种新的法罗培南钠制剂剂型，即气囊型法罗培南钠胃漂浮缓释制剂，克服现有法罗培南钠制剂的剂型因为大量未吸收药物进入肠道下段，引起破坏肠道正常菌群，导致腹泻、腹痛、软便等肠道不良反应的缺点； 

2、在中国专利申请200810147445.7所公开内容的基础上，筛选适合于气囊型法罗培南钠胃漂浮缓释制剂的具体结构以及辅料种类。 

为解决上述技术问题，本发明提供了一种新的气囊型法罗培南钠胃漂浮缓释制剂，从内到外包括如下组成部分： 

(1)防水气囊； 

(2)隔离衣层，包裹在防水气囊外； 

(3)含药层，包裹在隔离衣层外，由法罗培南钠和医药上可接受的赋形剂构成； 

(4)缓释衣层，包裹在含药层外， 

(5)薄膜衣层，包裹在缓释衣层外。