[发明专利]门冬氨酸洛美沙星化合物

说明书

 

技术领域

本发明涉及含有洛美沙星门冬氨酸盐晶型的药物组合物、制备方法及该晶型用于制造治疗忧郁症的药物中的应用。

背景技术

感染性疾病是临床上最常见的一类疾病，涉及临床几乎所有专科，也是引起患者死亡的最常见的原因之一。据世界卫生组织1997年报告，患感染性疾病死亡的人数高达各类原因死亡人数总和的33.3%。在我国，由于广大的农村人口以及仍还很落后的医疗保键系统，危害人民健康的主要疾病仍是由各种致病菌引起的感染性疾患，并且也是引起致残和死亡的主要原因。     抗感染药是人类与感染性疾病作斗争的有力武器，其数量最大、种类最多、发展最快，并且这方面药物的市场需求历来十分旺盛。据统计，抗感染类药物的销售额占世界药品销售额的15％左右，仅次于心血管类药物。在我国，抗感染药占整个药品销售14%左右的市场份额，在所有药品类型中名列第一 。

氟喹诺酮类药物（fluoroquinolone）是近些年来迅速发展起来的抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌力强与其它常用抗菌药无交叉耐药性等诸多特点。其1997年世界销售额30.4亿美元。目前，很多新氟喹诺酮类及结构修饰物的出现，使这类早期应用有限的化合物发展成具有相当广谱抗菌活性，良好药代动力学性质的药物，因而越来越受到世界各国的关注与重视，成为竞相生产开发与应用的品种。

国际学术界将喹诺酮类药物的研发划分为四个阶段：第一阶段为发展初期，时间为20世纪70年代，主要产品有萘啶酸、吡哌酸等，这些产品仅有中等程度的抗革兰氏阴性菌活性，且药代动力学及安全性不理想，现已基本属于淘汰品种。从第二阶段开始，喹诺酮进入快速发展时期，化学修饰在其主环6或8位加入氟原子后又被称为氟喹诺酮，代表产品有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星。氟喹诺酮类产品的相继问世，使学术界对喹诺酮产品有了全新的评价并得到了广泛的临床应用，获得一致好评，其综合临床疗效以革兰氏阴性菌而言，已超过了青霉素家族，达到了第一、二代头孢菌素的效果。其中环丙沙星的抗菌活性最强，在国际上占此阶段产品销量之首，1990年销售额超过８亿美元，位居所有抗生素类药物第二位，1989-1995年连续稳居美国处方药物第四位，据预测今后几年内，环丙沙星仍将保持畅销，年贸易额将达到15亿美元。第三阶段是进入20世纪90年代以来的新上市产品，与老的氟喹诺酮类化合物相比，药效学上的抗菌谱扩大到抗革兰氏阴性及阴性菌，衣原体、支原体及细胞内致病菌，抗菌活性也大大提高,同时药代动力学及安全性也有了很大的改善，综合临床疗效达到新的水平，学术界公认已完全达到了超过第三代头孢菌素的效果。

近年来，微生物对其耐药性的增长引起很大的关注。在过去的几年中，新氟喹诺酮药的研究是以改善微生物特性为靶标的：⑴增强抗肺炎球菌的活性；⑵增强抗革兰氏阳性球菌的活性；⑶增强抗葡萄球菌的活性，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）；⑷增强抗厌氧菌的活性；⑸增强抗耐环丙沙星和氧氟沙星的活性；⑹增强抗革兰氏阴性菌的活性；⑺降低耐药性出现率。随后出现的药物在某些方面趋于满足上述要求。

在品种上，已上市的喹诺酮产品有几十个品种，是抗感染药物中开发最活跃的领域之一。随着药物化学的发展，现在人们可以推测许多侧链可能具有的某种药化性质，因而可以通过计算机优化结构及选定药物的发展方向，其发展趋势将有可能超过β-内酰胺类药物，成为21世纪的抗感染药物的主要品种。20世纪80年代上市的品种达11种，它们是诺氟沙星、依诺沙星、培氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、罗氟沙星、氟罗沙星、妥舒沙星、左氟沙星、司帕沙星等。

洛美沙星(Lomefloxacin)，由日本北陆制药公司和盐野义制药公司共同研制开发的，由美国Searle公司生产的产品（商品名为Maxaquin）上市。

氟喹诺酮类药物具有抗菌谱广、抗菌力强、耐受性好等特点，口服制剂广泛用于临床，其注射剂可提高血药浓度，增强疗效，扩大应用范围。是一种理想的非肠道给药途径。但由于氟喹诺酮类药物水溶性差，一般用适应人体生理的有机酸（如乳酸、天冬氨酸、葡萄糖酸等）或无机酸（如盐酸等）与其成盐来增加药物在水中的溶解性，以达到注射剂所需的浓度。门冬氨酸洛美沙星较盐酸洛美沙星有更好的溶解性和稳定性。门冬氨酸洛美沙星注射液通过打针或输液的方式直接注入人体，使洛美沙星的血药浓度达峰时间缩短，利于患者特别是危重病患者用药和尽快见到疗效。

通用名：门冬氨酸洛美沙星；

英文名： Lomefloxacin Aspartate；